Нейт начал свою музыкальную карьеру в панк-рок группе Diddly Squat. Также он играл в таких группах, как Christ on a Crutch, Brotherhood, Galleons Lap. Перед тем как присоединиться к Foo Fighters в 1995 году, Мендел был участником групп Sunny Day Real Estate и Juno (Sunny Day Real Estate распалась). Хотя Sunny Day Real Estate позже воссоединилась и записала еще два альбома («How It Feels to Be Something On» и «The Rising Tide»), Нейт остался в Foo Fighters. После повторного распада SDRE, Мендел присоединился к двум другим участникам группы,Вильяму Голдсмиту и Джереми Enigk'у, чтобы основать группу The Fire Theft, выпустив одноименный альбом в 2003 году.
Нэйт Мендел присоединился к Foo Fighters в качестве басиста, наравне с барабанщиком группы Nirvana, Дэйвом Гролом. С тех пор группа выпустила семь студийных и один концертный альбом. Мендел продолжает играть в группе вместе с Дэйвом Гролом, Тейлором Хокинсом,Крисом Шифлеттом и Пэтом Смиром, который вернулся в группу в 2007 году. Мендел и Грол являются участниками группы со дня ее основания.
В июне 2009 года Sunny Day Real Estate снова воссоединились, Мендел вошел в состав группы.