Николь родилась 6 января 1975 года в Антлерсе (штат Оклахома, США). Окончила школу—драмы Attended Carnegie Mellon University's School of Drama в 1998 году. Также Николь выпускница Carnegie Mellon University.
Николь дебютировала в кино в 2000 году, сыграв роль Деборы Бёрнс в фильме «Знакомство с родителями». После снималась в фильмах и телесериалах.
Фильмы «Непобедимый Гарольд» и «Смотрите, Арнольд идёт!», в которых она играла одни из главных ролей вышли уже после смерти актрисы.
С 11 ноября 2000 года и до момента смерти Николь была замужем за продюсером Эри Пэлитцом, детей у них не было.
Когда Николь ДеХафф заболела пневмонией её дважды выписывали из больницы, не назначив никакого курса лечения. В это время болезнь сильно прогрессировала и 16 февраля 2005 года 30-летняя актриса скончалась в Лос-Анджелесе.