Поппе родился в Китае 8 августа 1897 в Яньтае (Чифу). Его отец — Николай Поппе — находился в Китае в качестве консульского работника Российской дипломатической службы.
Отрочество и молодость Поппе были отмечены Боксёрским восстанием, Русско-японской войной, Первой мировой войной, и Гражданской войной в России, за которыми последовало создание советского режима.
Н.Н. Поппе в 1921 г. окончил монгольское отделение факультета общественных наук Петроградского университета, где учился у А. Д. Руднева, В. Л. Котвича, А. Н. Самойловича, С. Е. Малова, А.В. Бурдукова и прежде всего у своего главного наставника Б.Я. Владимирцова.
Поппе начал преподавать в Институте живых восточных языков в 1920 году в возрасте 23 лет (еще студентом). Работал лаборантом в Институте географии, где получил подготовку под руководством Л. Я. Штернберга. Три года спустя, в 1923 году, он начал преподавать в Ленинградском университете, совмещая преподавание в двух вузах с работой в Азиатском музее, позднее преобразованном в Институт востоковедения АН СССР. Этот институт наряду с университетом оставался основным местом работы Н. Н. Поппе до 1941 г. В 1928 Н.Н. Поппе получил звание профессора. После смерти Б. Я. Владимирцова в 1931 он был назначен главой отдела монгольских исследований в Институте востоковедения Академии наук СССР. В 1933 году в возрасте 36 лет, он был избран самым молодым член-корреспондентом Академии наук СССР.
С 1926 по 1932 семь лет подряд Поппе выезжал в монголистические экспедиции, три раза (1926, 1927, 1929) в МНР и четыре раза (1928, 1930—1932) в районы распространения бурятских диалектов; в некоторых экспедициях помимо их руководителя Н. Н. Поппе участвовали также В. А. Казакевич, Г. Д. Санжеев, Т. А. Бертагаев. В экспедициях был собран обширный материал по многим языкам и диалектам, а также по фольклору.
Участник советско-финской войны (1939—1940).
В 1942 Поппе, находясь на оккупированной территории в Карачаевске (тогда Микоян-Шахар), добровольно пошел на сотрудничество с немецкими оккупантами, а в 1943 вместе с семьей выехал в Германию, где работал в информационных учреждениях «Третьего Рейха». После войны, он провел несколько лет в подполье, скрываясь от советских властей. В 1949 году ему удалось эмигрировать в США, где он стал профессором на факультете Дальнего Востока в Университете штата Вашингтон. Он продолжал преподавать там вплоть до своей отставки в 1968 году.
В 1968 году он был удостоен звания почетного доктора Боннского университета. Он был избран иностранным членом Финской академии наук в 1968 году и повторно в 1977 году.
Поппе умер в июне 1991 года в возрасте 94 лет.
Поппе бегло говорил по-монгольски и хорошо знал монгольскую устную литературу. Его исследования сосредоточены на изучении алтайской языковой семьи, особенно халха-монгольского и бурятского языков, а также фольклора этих и родственных языков. Он написал пособия и письменной и разговорной грамматики халха-монгольских и бурятских, якутских диалектов.
До экспедиций Н. Н. Поппе существовало лишь одно описание бурятского диалекта — хоринского, выполненное в полевых условиях А. Д. Рудневым. Н. Н. Поппе удалось подготовить три детальных описания других диалектов — аларского, агинского и баргузинского. На основе всего этого он издал фундаментальную обобщающую бурятскую грамматику.
Во время одной из экспедиций в Монголию ему удалось найти информанта по почти не известному в то время дагурскому языку (до Н. Н. Поппе даже не было ясно, является ли он монгольским или тунгусо-маньчжурским), в результате было издано первое монографическое описание этого языка в монголистике. Был получен и материал по трем столь же неизученным тунгусо-маньчжурским языкам и диалектам, изданы описания солонского языка и баргузинского диалекта эвенкийского языка.
Он исследовал монгольскую часть четырехъязычного арабско-персидско-тюркско-монгольского словаря Мукаддимат ал-Адаб, составленного в Средней Азии в XIV веке. Рукопись словаря обнаружил в библиотеке бухарского эмира выдающийся узбекский учёный и писатель Фитрат. Как показал Н. Н. Поппе, «языковой материал словаря Мукаддимат ал-Адаб является весьма типичным образчиком обиходной речи XIII—XIV вв.»; среди современных языков он ближе всего к языку афганских моголов. Словарь, впервые введенный Н. Н. Поппе в научный оборот, является самым обширным источником сведений о языке среднеазиатских монголов XIII—XIV веков.
В 1930-е годы Н. Н. Поппе подготовил два фундаментальных описания фонологии и грамматики средневековых письменных монгольских языков: старописьменного монгольского языка и языка памятников так называемой квадратной письменности.
Его публикаций в области монгольской устной литературы включает одиннадцать томов монгольского эпоса, коллекции монгольских поговорок, песен и сказок, и монгольских версий работ на санскрите.
После 1949 года, Поппе писал в основном на немецком и английском языках, в дополнение к своему родному русскому языку. Независимо от языка, который он использовал, его письмо было замечательным по своей простоте и ясности. В результате его работы легкодоступны для понимания и неспециалистами.
Поппе был исключительно плодовитым ученым. Библиография его публикаций с 1924 по 1987 год включает в себя 284 книги и статьи по грамматике и сравнительному изучению алтайских языков, монгольским и тунгусо-маньчжурским языкам и фольклору, написал также 205 рецензий. Между 1949 и 1968 годами — период, в течение которых он преподавал от 16 до 17 часов в неделю в университете штата Вашингтон, и только за три месяца лета (периода непрерывных исследований) он написал 217 работ, в том числе более 40 книг.