Симон родилась в штате Северная Каролина. Ей удалось получить образование в нью-йоркском колледже Juilliard School of Music, считавшемся престижным. Начав в 1953 году карьеру пианистки в ночных клубах Атлантик-Сити, она взяла псевдоним в честь своей любимой актрисы Симоны Синьоре. В начале 1960-х она подготовила сборник композиций Дюка Эллингтона, блюзовые баллады из бродвейских мюзиклов. В конце 50-х она уже записала 10 альбомов. Симон выступала на концертах не только как певица с удивительно богатым и гибким вокалом, но также как пианистка, танцовщица и актриса.
В 1965 году вышел самый успешный альбом «I Put a Spell on You», в который вошли её самые популярные хиты: «I Put a Spell on You» (автор Скримин Джей Хокинс), «Feeling Good» и «Ne me quitte pas».
В 1966 последовал диск «Wild is the Wind». Эти записи относились скорее к поп-соулу, некоторые критики стали называть её жрицей соула.
Нина Симон была лично знакома с Мартином Лютером Кингом, борцом за права чернокожих американцев. После убийства Медгара Эверса, другого активиста борьбы за гражданские права, а также после убийства четырёх чернокожих детей появилось произведение «Mississippi Goddam». Песни этой же тематики, такие как «Pirate Jenny», интерпретация песни Жака Бреля «Ne me quitte pas» стали классическими.
В 1968 году она выпустила сингл — политически заострённую песню «Ain’t Got No» из хиппи-мюзикла «Волосы». К этому времени пресса обсуждала капризное поведение певицы на сцене.
Песни из её репертуара в дальнейшем пелись также другими исполнителями и становились хитами. Это, например «Don’t Let Me Be Misunderstood», впоследствии рок-хит группы «The Animals». Известная в её исполнении песня «The House of the Rising Sun» также стала хитом в исполнении «The Animals». Песня «I Put a Spell on You» оказала влияние на вокальные партии в хите «Michelle» группы «The Beatles».
Альбомы конца 1960-х были не такие эклектичные и непредсказуемые, как её ранние альбомы.
В 1970 году Симон объявила о том, что разочарована американским шоу-бизнесом, и удалилась на Барбадос. Остаток жизни провела во Франции.
С 1970 по 1978 годы она подготовила семь студийных работ, сборник песен под собственный аккомпанемент. После долгого перерыва в 1993 году вышел последний альбом с новым материалом: «A Single Woman».
Последние годы Нина Симон страдала от рака молочной железы, что в итоге и стало причиной её смерти в апреле 2003 года. Она скончалась во сне в своём доме в городке Карри-ле-Руэ на юге Франции в возрасте 70 лет.
За свою карьеру Нина Симон выпустила 170 студийных и концертных альбомов и синглов, исполнила более 320 песен.