Во время работы в театре он познакомился с актрисой Вирджинией Николсон, они поженились в 1934 году.
В конце 1947 года Уэллс покидает Голливуд и обосновывается в Европе, как он выразился, «ради свободы», но позже неоднократно возвращался в Соединённые Штаты. Первую свою роль в Европе Орсон Уэллс сыграл в американо-итальянском фильме «Чёрная магия». Фильм вышел в прокат в 1949 году.
С 1970-х годов Орсон Уэллс активно продолжал свою карьеру актёра, помимо актёрской карьеры он продолжал писать сценарии и снимает два документальных фильма по своим прошлым фильмам: «Как снимался „Отелло“» (1978) и «Как снимался „Процесс“» (1981). В 1975 году Уэллс был удостоен премии Американского киноинститута «За выдающиеся заслуги в кинематографе».
В 1979 году Орсон Уэллс попытался создать своё шоу и даже снял пилотный выпуск «Шоу Орсона Уэллса», но передача не прошла на телевидении. Также в конце 1970-х годов Орсон снимается в серии реклам винной продукции. Помимо рекламных акций Уэллс продолжал сниматься до 1985 года. 10 октября 1985 года Уэллс дал своё последнее интервью на шоу Мерва Гриффина. Через два часа он скончался от сердечного приступа в своём доме в Голливуде (Лос-Анджелес, штате Калифорния), в возрасте 70 лет, в тот же день, что и Юл Бриннер. Останки Орсона Уэллса были кремированы, а пепел Уэллса был захоронен в имении его давнего знакомого, Антонио Ордоньеса, в Испании.
Весной 1946 года Уэллс ставит на музыкальной сцене свою версию «Вокруг света за 80 дней», которую в 1956 году экранизирует режиссёр Майкл Андерсон с Дэвидом Найвеном в главной роли.
После Уэллс приступил к созданию двух новых радиопостановок «The Mercury Summer Theatre» для компании CBS и «Orson Welles Commentaries» для ABC. «The Mercury Summer Theatre» представлял собой создания классических радиоспектаклей 30 годов. Их нашумевший радиоспектакль по роману Г. Уэллса «Война миров», выдержанный в стиле радиорепортажей, вызвал панику среди слушателей, заставив поверить в реальность вторжения марсиан. «Orson Welles Commentaries» представляла политические комментарии событий в радиоэфире.
В 1935 году Орсон Уэллс снимает фильм «Сердца эпохи» (The Hearts of Age). В фильме снялся сам Уэллс и его жена.
В 1938 году Орсон Уэллс снимает художественный фильм «Слишком много Джонсонов». Комедия адаптировалась для 40-минутного просмотра и была стилизована под немые фильмы Мака Сеннета. Впрочем, после завершения работы фильм ни разу не был показан публике, позже все копии плёнки и оригинал были утеряны.
В 2000 году Американский Киноинститут (American Film Institute) огласил список из 100 лучших американских фильмов, в котором фильм «Гражданин Кейн» занял 1 место.
Второй фильм Орсона Уэллса, «Великолепные Эмберсоны», беспощадно порезанный продюсерами и отчасти даже переснятый, шедевром вне времени не стал, но оставил неизменно узнаваемый стиль Орсона Уэллса, неподвластный никаким студийным ограничениям. Фильм был поставлен для компании «РКО-рэдио пикчерз» в 1942 году и рассказывал историю юного Джорджа Эмберсона, которому после смерти отца достались огромные деньги.
Фильм номинировался на премию Оскар 1943 года в четырёх категориях, но не получил ни одной статуэтки. После роли в «Великолепных Эмберсонах» Орсона Уэллса в 1943 году пригласили исполнить одну из ролей в фильме «Путешествие в страх». Именно эта роль стала отправной точкой карьеры молодого актёра.
Третий и последний фильм, созданный Уэллсом для «РКО-рэдио пикчерз», вышел в 1946 году. Орсон Уэллс согласился на некоторые уступки перед компанией «РКО-рэдио пикчерз», фильм носил название «Чужестранец» и рассказывал о военных преступниках Второй мировой войны после её окончания.
Действие фильма происходит в 1946 году. Мистер Уилсон, член Комиссии по военным преступлениям, охотится за нацистским преступником Францом Киндлером, который приехал в США и живёт в Коннектикуте. Получив документы на имя Чарльза Рэнкина, Киндлер находит работу в университете и женится на Мэри Лонгстрит, дочери члена Верховного суда Адама Лонгстрита. Уилсон должен убедить жену Рэнкина, что её муж — военный преступник. Но фильм «Чужестранец» провалился в прокате, после чего «РКО-рэдио пикчерз» расторгло контракты с Уэллсом.
Художественный фильм «Леди из Шанхая», съёмки которого длились с конца 1946 по 1947 год, вышел на экраны во Франции 24 декабря 1947 года, а в США появился на экране 9 июня 1948 года. В одной из главных ролей (в роли Эльзы) Уэллс снял свою вторую жену — Риту Хейворт. «Леди из Шанхая» стала первой работой молодого режиссёра для студии Columbia Pictures. Большинство сцен фильма было снято в Акапулько и в Сан-Франциско. После первого редактирования фильма Уэллс утвердил саундтрек и подготовил фильм к показу.
После релиза фильм имел грандиозный успех в Европе, но провалился в США, хотя позже большинство американских критиков признало «Леди из Шанхая» одним из лучших фильмов Орсона Уэллса.
После съёмок фильма Уэллс решил поставить фильм про жизнь французского серийного убийцы Анри Ландру. На главную роль он решил пригласить английского актёра и режиссёра Чарльза Чаплина. Но Чаплин заявил, что фильмы со своим участием он ставит сам без исключений. Он выкупил сценарий и основательно переделал его, оставив Уэллса как автора идеи. Фильм «Месье Верду» режиссёра Чаплина вышел в 1947 году.
В 1948 году Орсон Уэллс был утверждён компанией Republic Pictures как режиссер картины «Макбет». Фильм больше был похож на театральную постановку, из-за небольшого бюджета в фильме были использованы декорации из картона и папье-маше. Republic Pictures не была озабочена саундтреком к фильму, и Уэллс, взяв инициативу в свои руки, отправился в Европу для изменения и перезаписи звуковых дорожек. Вскоре Уэллс вернулся в Америку и отредактировал и урезал пленку по просьбе Republic Pictures. В конце 1970-х годов была выпущена полная версия фильма.
В 1966 году Уэллс после переезда во Францию снимает для французского телевидения телефильм «Бессмертная история» («Вечная история»), поставленный по одноимённому рассказу Карен Бликсен. В 1968 году была завершена работа над часовым фильмом, который после первого показа обрёл популярность среди французской публики.
Этот свой последний полнометражный фильм Уэллс выпустил в том же 1975 году. Над ним Уэллс работал в перерывах между работой над другими фильмами. Картина представляла собой псевдодокументальную ленту и являлась одновременно автобиографией и ироническим исследованием всевозможнейших проявлений феномена фальсификации.
В процессе съёмок фильма «Ф как Фальшивка» Уэллс использовал настоящий документальный фильм об Элмире де Хори (крупнейшем мастере художественной подделки) наново смонтировав материал, сделав многозначительные стоп-кадры и мимические диалоги. Уэллс сыграл себя, сидя за монтажным столом или в компании друзей, он не прекращал свой монолог. Получился своеобразный синтез художественного и документального фильма с открытой нарративной структурой, которая состояла из концентрических кругов, вращающихся вокруг темы фальсификации.
После работы во Франции, в 1967 году Орсон Уэллс приступил к съёмкам фильма «Глубина» по новелле Чарлза Уильямса «Мёртвый омут». Но работа над фильмом была остановлена после смерти Лоуренса Харви, исполнителя одной из ключевых ролей, задолго до конца съёмок. Позже сохранившиеся материалы фильма были отредактированы и показаны Мюнхенским киномузеем.
По возвращении в США Уэллс начинает снимать свой новый фильм «Другая сторона ветра», сценарий для которого был написан в конце 1960-х годов. В 1972 году сам Уэллс объявил, что работа над фильмом завершена примерно на 96 %. Но проект не был завершён, и премьера фильма не состоялась.
С 1980 по 1982 годы Уэллс снимает фильм «Мечтатели», сценарий фильма был основан на двух новеллах Карен Бликсен, но проект так и не был завершён. В период с 1982 по 1983 Уэллс записал свой голос для хэви-метал-рок-группы Manowar. Уэллс подарил свой голос короткому телесериалу «Сцены преступления» и герою телесериала «Частный детектив Магнум». Его последней ролью в кино стало появление в телесериале «Детективное агентство «Лунный свет»» и озвучивание Юникрона в мультфильме «Трансформеры».
Характерным для творчества Уэллса является частое использование зеркальных отражений и теней.
Кроме кинофильмов, вклад Уэллса есть и в музыке. Американский хэви-метал-коллектив Manowar вставил его голос в свои песни «Dark Avenger» и «Defender». В этих песнях Уэллс выступает как повествователь. «Dark Avenger» вышел в 1982-м году в альбоме «Battle Hymns». «Defender» же существует в 2-х версиях. Оригинальная версия была записана ориентировочно в 1983-м, а альбомная, переделанная, вышла уже в 1987-м с альбомом «Fighting The World», уже после смерти самого Уэллса.
Кроме того, голос Орсона Уэллса можно услышать и на альбоме известной арт-рок группы Alan Parsons Project Tales of Mystery and Imagiation (обновлённое CD-переиздание 87-го года), где он также выступил в роли повествователя.