Дебютировал в 1992 году. Выступал во 2-м полулегком весе.
В марте 1993 года нокаутировал Джеффа Мейвезера.
В марте 1994 года нокаутировал в 10-м раунде небитого чемпиона во 2-м полулегком весе по версии WBO Джимми Бредала.
В мае 1994 года в 3-м раунде нокаутировал небитого Джорджио Кампанеллу.
Затем Де Ла Хойя перешёл в легкий вес.
В июле 1994 года он встретился с чемпионом в легком весе по версии WBO Хорхе Паесом. Де Ла Хойя нокаутировал его во 2-м раунде.
С 1994 по 1995 годы Золотой мальчик провел несколько успешных защит, победив Карла Гриффита, Джона Авилу и Джон Джона Молину.
В мае 1995 года состоялся объединительный бой с чемпионом мира по версии IBF Рафаэлем Руэласом. Руэлас был нокаутирован во 2-м раунде. Де Ла Хойя стал обладателем более значимого титула IBF. Однако он его ни разу не защитил.
В сентябре 1995 года Де Ла Хойя победил небитого Генаро Эрнандеса.
В декабре того же года он нокаутировал Джесси Джеймса Лейху.
После этого Де Ла Хойя поднялся в 1-й полусредний вес.
В июне 1996 года он встретился в с легендарным мексиканцем чемпионом в 1-м полусреднем весе мексиканцем Хулио Сезаром Чавесом. В 4-м раунде Де Ла Хойе приссудили победу техническим нокаутом из-за сильного рассечения левой брови Чавеса.
В январе 1997 года Золотой мальчик победил по очкам небитого Мигеля Анхеля Гонсалеса.
После этого Де Ла Хойя перешёл в полусредний вес.
В марте 1997 года состоялся бой между Оскаром Де Ла Хойей и чемпионом в полусреднем весе по версии WBC Пернеллом Уитакером. В течение боя Де Ла Хойя несколько раз менял стойку с правшы на левшу. В конце 3-го раунда Уитакер во время атаки головой ударил противника в лоб. Де Ла Хойя прижался к канатам, а затем упал на канвас. Рефери Миллс Лейн не счёл это нокдауном. Он приостановил поединок и снял с Уитакера одно очко за удар головой. В конце 9-го раунда Уитакер выбросил встречный левый хук в голову противника. Удар прошёлся вскольз, но Де Ла Хойя, не удержался и упал на колено. Рефери отсчитал нокдаун. Де Ла Хойя не согласился с решением Лейна. Комментатор HBO Ларри Мерчант счёл, что Де Ла Хойя не удержал баланс. По окончании поединка судьи единогласно отдали победу Де Ла Хойе. Уитакер был удивлён вердиктом. Решение было спорным.
В июне 1997 года Де Ла Хойя победил Дэвида Камау.
В сентябре 1997 года Де Ла Хойя вышел на ринг против Эктора Камачо. Де Ла Хойя доминировал весь бой. В конце 9-го раунда левым апперкотом попал в подбородок противника, а потом серией ударов в голову отправил его на настил. Камачо сразу же поднялся. Остаток раунда Камачо спасался в клинчах. В середине 12-го раунда Камачо вцепился клинчем в чемпиона и не хотел отпускать. Рефери за это снял с пуэрториканца очко. По итогам 12 раундов Де Ла Хойя победил с разгромным счетом.
В период с 1997 по 1998 годы Де Ла Хойя успешно защитил свой, победив Уилфредо Риверу и Патрика Карпентиера.
В сентябре 1998 года Де Ла Хойя во 2-й раз нокаутировал Хулио Сезара Чавеса.
В феврале 1999 года Оскар Де Ла Хойя встретился с непобеждённым представителем Ганы Айком Куарти. В начале 6-го раунда Де Ла Хойя встречным левым хуком в челюсть послал противника в нокдаун. Куарти сразу же поднялся. Де Ла Хойя попытался его добить, но неудачно. На исходе 1-й минуты 6-го раунде Куарти встречным левым хуком попал точно в подбородок, и Де Ла Хойя упал на канвас. Он сразу же поднялся. Теперь уже Куарти бросился его добивать. Де Ла Хойя начал спасаться в клинчах. 2-ю половину 6-го раунда поединок проходил в перестрелке с дальней дистанции, в которой преуспел ганец. В начале 12-го раунда Де Ла Хойя встречным левым хуком в челюсть послал Куартея в нокдаун. Он сразу же поднялся. Де Ла Хойя бросился его добивать, прижав в канатам. Куарти начал отбиваться. Завязался зрелищный размен, в котором больше преуспел Де Ла Хойя, выбросивший большее количество точных ударов. Рефери был готов прекратить поединок. Ганец лихорадочно отбивался. На исходе 1-й минуты 12-го раунда у Де Ла Хойи кончились силы, и ганец, оторвавшись от канатов, сам пошёл в атаку. Как и в 6-м раунде 2-я половина 12-го раунда прошла в перестрелке с дальней дистанции. По окончании поединка спорным раздельным решением судей Де Ла Хойя был объявлен победителем.
В мае 1999 года он нокаутировал в 11-м раунде Оба Карра.
В июне 1999 года состоялся поединок двух непобеждённых чемпионов в полусреднем весе - чемпиона по версии WBC Оскара Де Ла Хойи и чемпиона по версии IBF Феликса Тринидада. Де Ла Хойя уверенно переигрывал пуэрториканца в начале, но в конце боя сдал. Это предопределило решение судей - большинством голосов победил Тринидад. Решение было спорным.
В феврале 2000 года Де Ла Хойя нокаутировал Деррелла Коли.
В июне 2000 года Де Ла Хойя встретился с непобеждённым бывшим чемпионом в лёгком весе по версии IBF Шейном Мосли. Мосли превосходил противника в скорости. По окончании поединка раздельным решением судей победителем был объявлен Шейн Мосли.
В марте 2001 года Де Ла Хойя встретился с Артуро Гатти. Де Ла Хойя имел подавляющее преимущество в бою. В конце 1-го раунда Де Ла Хойя провел серию в голову. Гатти отошёл к канатам. Де Ла Хойя провел ещё одну серию, и левым хуком в челюсть послал противника в нокдаун. Гатти встал на счет 7. Де Ла Хойя бросился добивать противника, но Гатти достоял до гонга. В середине 5-го раунда Де Ла Хойя начал бить на выбор - серия в голову, серия в корпус, снова серия в голову и снова серия в корпус. Угол Гатти просигнализировал о желании остановить поединок, и рефери прекратил бой.
После этого он перешёл в 1-й средний вес.
В июне 2001 года Де Ла Хойя вчистую переиграл чемпиона в 1-м среднем весе по версии WBC Хавьера Кастильехо.
В сентябре 2002 года состоялся объединительный бой в 1-м среднем весе между чемпионом по версии WBC Оскаром Де Ла Хойей и чемпионом по версии WBA Фернандо Варгасом. В середине 11-го раунда Де Ла Хойя провёл левый хук в челюсть противника, и тот упал. Варгас сразу же поднялся. Де Ла Хойя бросился его добивать. Варгас прижался к канатам и пытался выжить. Затем Варгас оторвался от канатов и спиной попятился через ринг, пока не прижался к углу. Де Ла Хойя его там запер и выбросил огромное количество ударов. Видя это избиение, рефери прекратил поединок.
В мае 2003 года Де Ла Хойя победил Луиса Рамона Кампоса.
В сентябре 2003 года состоялся 2-й бой Оскара Де Ла Хойи и Шейна Мосли. В равном поединке единогласным решением судей победил Мосли.
После этого боя Де Ла Хойя перешёл в средний вес.
В июне 2004 года Де Ла Хойя вышел на ринг против непобежденного чемпиона по версии WBO немца хорватского происхождения Феликса Штурма. Бой проходил с небольшим преимуществом немца. Однако судьи единогласно отдали победу более известному и звездному американцу. Эксперты посчитали, что хорвата засудили. По статистике ударов Штурм полностью превзошёл Де Ла Хойю.