Родился в городе Кесальтенанго. Окончив школу, переехал в столицу, где поступил в университет. С восемнадцати лет начал сотрудничать с различными прогрессивными журналами и студенческими организациями, в том числе и со связанными с Гватемальской партией трудящихся.
После государственного переворота против правительства Хакобо Арбенса в 1954 г., как и многие другие общественные деятели страны вынужден был отправиться в изгнание в Сальвадор. Там он познакомился с поэтом Роке Дальтоном, начал учиться на юриста и основал в университете литературный кружок, а в 1955 и 1956 гг. получил литературные призы.
В 1957 г., после убийства гватемальского диктатора Армаса возвращается на родину. В 1959 г. уезжает учиться в Лейпцигском университете в ГДР. Окончив обучение и путешествия, Отто Рене Кастильо в 1964 г. возвращается в Гватемалу, где вновь активно включается в общественную жизнь: пишет стихи, основывает экспериментальный театр, взаимодействует с Гватемальской партией трудящихся.
В том же 1964 г. подвергается аресту и посажен в тюрьму режимом Перальты Асурдии, но совершает побег и вновь вынужден эмигрировать, на сей раз — в Европу, где принимает участие во Всемирном фестивале молодёжи и студентов.
В 1966 г. инкогнито возвращается на родину и присоединяется к Повстанческим вооружённым силам. Участвует в партизанской борьбе и руководит пропагандой и просвещением в партизанском движении.
19 марта 1967 г. пишет свое последнее стихотворение, наполненное грустью о том, сколько еще страданий предстоит пережить родине. Позднее, вместе со своим товарищем Норой Паис Каркамо (исп. Nora Pa?z C?rcamo) и местными крестьянами, был схвачен правительственными войсками. Четыре дня их подвергали изощрённым пыткам в армейских казармах, а затем заживо сожгли.