Современник Мазаччо, работы которого оказали на него большое влияние. Жил во Флоренции. Учился в мастерской Гиберти (вероятно, с 1407 по 1414 г.) В 1415 г. был принят в цех врачей и аптекарей, а в 1424 г. — братство Св. Луки. С 1425 по 1430 г. выполнял мозаики для собора Сан Марко в Венеции. Первая дошедшая до нас датированная работа Уччелло — фреска с изображением английского кондотьера Джона Хоквуда во флорентийском соборе (1436). Приблизительно с середины 30-х до середины 40-х гг. XV в. работал над циклом фресок в церкви Санта Мария Новелла на сюжеты из Ветхого Завета. В 1456 г. по приглашению Козимо Медичи приступил к украшению дворца, построенного Микелоццо, — сделал три картины «Битва при Сан Романо», в которых изобразил эпизоды битвы при Сан Романо (1432), где флорентийцы одержали победу над войсками Сиены.
Для многих работ Учелло характерна сказочность, изысканная декоративность, красочность и фантастичность; ряд работ овеяны духом куртуазности (например, картина «Св. Георгий»).
В последние годы работал мало. Умер в бедности. В музеях России произведения Учелло отсутствуют.