С декабря 1925 до октября 1937 года — Заместитель Патриаршего Местоблюстителя (митрополита Петра (Полянского)); с октября 1937 — Патриарший Местоблюститель, ввиду смерти митрополита Петра.
С мая 1927 года стал на путь безусловной лояльности политическому режиму СССР, что вызвало весьма противоречивую реакцию в Церкви как в СССР (См. статью Иосифляне (XX век)), так и за границей (См. статью Русская православная церковь за рубежом).
Родился 11 января 1867 в Нижегородской губернии в городе Арзамасе, в семье протоиерея, где получил глубокое религиозное воспитание. Первоначальное образование получил в приходском, а затем в Арзамасском духовном училище.
В 1886 окончил Нижегородскую духовную семинарию и поступил в Петербургскую духовную академию.
30 января 1890 пострижен в монашество с именем Сергий в честь преподобного Сергия Валаамского. Будучи студентом 4-го курса академии, а 21 апреля рукоположен во иеромонаха.
9 мая 1890 года окончил Академию со степенью кандидата богословия за сочинение «Православное учение о вере и добрых делах». 13 июня был назначен в Японию членом Православной духовной миссии. В декабре 1891 года назначен судовым священником на корабль «Память Азова».
В 1893 году назначен исполняющим обязанности доцента по кафедре Священного писания Ветхого Завета к Петербургской Духовной Академии.
13 декабря 1893 года назначен исполнять должность инспектора Московской Духовной Академии.
21 сентября 1894 года возведен в сан архимандрита и назначен настоятелем Русской посольской церкви в Афинах.
Удостоен степени магистра богословия за диссертацию «Православное учение о спасении».
В 1897 вторично назначен в Японию помощником начальника Православной духовной миссии, но, по свидетельтву митрополита Евлогия Георгиевского, «не выдержал сурового режима и должен был вернуться в Россию».
29 июля 1899 определён ректором Петербургской Духовной Семинарии, а 6 октября того же года назначен инспектором Петербургской Духовной Академии. С 21 января 1901 — ректор той же Духовной Академии.
25 февраля 1901 года хиротонисан во епископа Ямбургского, викария Санкт-Петербургской епархии. Чин хиротонии совершили: митрополит Санкт-Петербургский Антоний (Вадковский), митрополит Киевский Феогност (Лебедев), митрополит Московский Владимир (Богоявленский), архиепископ Холмский и Варшавский Иероним (Экземплярский), епископ Кишинёвский Иаков (Пятницкий), епископ Борис (Плотников), епископ Гдовский Вениамин (Муратовский), епископ Нарвский Никон (Софийский) и епископ Сарапульский Владимир (Благоразумов).
В ноябре 1901 — апреле 1903 года вёл религиозно-философские собрания представителей духовенства и общественности созданные по инициативе ряда деятелей творческой интеллигенции для обсуждения проблемы взаимоотношения Церкви, интеллигенции и государства; свободы совести; Церкви и брака; христианской догматики и мн. др. После 22 заседаний собрания были прекращены по личному распоряжению обер-прокурора Синода К. П. Победоносцева.
6 октября 1905 года Николай II утвердил доклад Святейшего Синода «О бытии Преосвященному Ямбургскому Сергию архиепископом Финляндским и Выборгским».
В 1906 году участвовал в сессии Святейшего Синода, председательствовал в Учебном Комитете, стал Почётным членом Петербургской духовной академии.
В 1907 году возглавил созданную Святейшим Синодом Комиссию по исправлению богослужебных книг, которая успела издать новую редакцию Постной и Цветной Триоди, подготовить новую редакцию Октоиха, Праздничной и сентябрьской Минеи. Новая редакция литургических книг устраняла отдельные грецизированные синтаксические конструкции и слова, но не получила достаточно широкого распространения вследствие задержки распространения и последовавших политических событий.
С 6 мая 1911 года — член Святейшего Синода.
1 марта 1912 года Высочайше утверждён председателем новоучреждённого Предсоборного совещания при святейшем Синоде.
6 мая 1912 года награждён бриллиантовым крестом для ношения на клобуке.
4 апреля 1913 года назначен Председателем Миссионерского Совета при Святейшем Синоде.
14 января 1915 года, по просьбе, освобождён от должности Председателя Миссионерского Совета.
Был единственным членом Святейшего Синода, оставленным Н. В. Львовым после роспуска старого состава 14 апреля 1917, «хотя обещал братьям-епископам, что в новый состав Св. Синода, образованного Львовым, не пойдёт.»
Определением Святейшего Синода от 10 августа 1917 года за № 4961, после избрания клиром и мирянами епархии, утверждён архиепископом Владимирским и Шуйским, сменив на кафедре уволенного на покой по требованию духовенства епархии за «деспотическое» управление и грубое обращение с духовенством архиепископа Алексия (Дородницына).
Участник Всероссийского Поместного Собора 1917—1918 годов в Москве. 28 ноября того же года возведен в сан митрополита.
В декабре 1917 года был избран членом Учредительного Собрания по нижегородскому округу. Участия в работе Собрания не принимал.
В январе 1921 года митрополит Сергий был арестован и несколько месяцев находился в Бутырской тюрьме. На Пасху был выпущен на свободу. Известно, что за него поручился лишённый сана архиепископ Владимир (Путята). Основанием для ареста митрополита послужил бракоразводный процесс. После заседания Синода, на котором Путяте в восстановлении в сане было отказано, митрополита Сергия выслали в Нижний Новгород.
16 июня 1922 года митрополит Сергий, совместно с Нижегородским архиепископом Евдокимом (Мещерский) и Костромским архиепископом Серафимом (Мещеряковым), публично признали обновленческое ВЦУ единственной канонической церковной властью в так называемом Меморандуме трёх («Воззвании»). Последнее гласило:
Таким образом, с 16 июня 1922 по 27 августа 1923, когда он принёс публичное покаяние, пребывал в обновленческом расколе. Был членом Высшего Церковного Управления; принят по покаянии Святейшим Патриархом Тихоном в лоно Патриаршей Церкви. Чин покаяния, в отличие от такового, принесённого большинством прочих епископов, проходил публично, за литургией в день Успения в Донском монастыре.
С 18 марта 1924 года — митрополит Нижегородский.
С 10 декабря 1925 года, после ареста Патриаршего Местоблюстителя митрополита Петра (Полянского), де-факто стал во главе Патриархии как заместитель Патриаршего Местоблюстителя. Вступление на пост Заместителя Патриаршего Местоблюстителя было осуществлено на основании завещательного распоряжения митрополита Петра (Полянского) от 23 ноября (6 декабря) 1925 года: «в случае невозможности по каким-либо обстоятельствам отправлять Мне обязанности Патриаршего Местоблюстителя временно поручаю исполнение таковых обязанностей высокопреосвященнейшему Сергию, митрополиту Нижегородскому. <…> Возношение за богослужением Моего имени, как Патриаршего Местоблюстителя, остается обязательным.» Другое его распоряжение, от 22 ноября (5 декабря) 1922 года, предоставляло временно его «права и обязанности как Патриаршего Местоблюстителя, до законного выбора нового Патриарха» митрополитам Казанскому Кириллу (Смирнову) или Ярославскому Агафангелу (Преображенскому).
В ноябре 1926 года митрополит Сергий был вновь арестован. Арест использовался ОГПУ как средство оказания давления на митрополита Сергия, дабы понудить его к публикации обращения к Церкви в нужной для властей редакции. Обязанности заместителя Местоблюстителя должны были перейти к митрополиту Иосифу (Петровых), но ввиду невозможности сего, были восприняты архиепископом Угличским Серафимом (Самойловичем).
27 марта 1927 года снова вступил в управление Патриаршей Церковью на правах Заместителя Патриаршего Местоблюстителя. Результатом ареста и дальнейшего давления на него и на Патриаршую Церковь, которая в то время с точки зрения «советского права» находилась «на нелегальном положении», было издание документа, известного как Декларация митрополита Сергия, опубликованная 16/29 июля 1927.
2 февраля 1930 года Папа Пий XI обратился с призывом молиться за «гонимую Русскую Церковь»; в Великобритании Архиепископ Кентерберийский Космо Ланг организовал международное и межконфессиональное (с участием русских эмигрантских клириков, в частности митрополита Евлогия (Геогиевского)) «моление о страждущей Русской Церкви», прошедшее 16 марта 1930 года. Ввиду того, что подобные акции на Западе наносили удар по престижу руководства СССР, власти организовали контрмероприятия. В частности, в феврале 1930 года митрополит Сергий дал 2 интервью: для советской и иностранной прессы, которые были также подписаны прочими членами его Синода; интервью, напечатанное в газете «Известия» от 16 февраля (датировано 15 февраля), в частности, гласило (вопросы опускаются): «<…> Гонения на религию в СССР никогда не было и нет. В силу декрета об отделении церкви от государства исповедание любой веры вполне свободно и никаким государственным органом не преследуется. Больше того. Последнее постановление ВЦИК и СНК РСФСР о религиозных объединениях от 8 апреля 1929 г. совершенно исключает даже малейшую видимость какого-либо гонения на религию. <…> Да, действительно, некоторые церкви закрываются. Но производится это закрытие не по инициативе власти, а по желанию населения, а в иных случаях даже по постановлению самих верующих. <…> Репрессии, осуществляемые советским правительством в отношении верующих и священнослужителей, применяются к ним отнюдь не за их религиозные убеждения, а в общем порядке, как и к другим гражданам за разные противоправительственные деяния. <…> К сожалению, даже до сего времени некоторые из нас не могут понять, что к старому нет возврата, и продолжают вести себя, как политические противники советского государства.» Интервью вызвало волну негодования и возмущения в среде русской эмиграции и нанесло удар по и без того крайне слабой репутации Московской Патриархии в зарубежной церковной среде (в центре русской эмиграции того времени Париже, кроме того, царило возмущение после исчезновения (похищения) генерала Александра Кутепова в конце января того же года).
19 февраля 1930 года Заместитель Местоблюстителя обратился к Советскому правительству с посланием, в котором ходатайствовал о возобновлении церковно-издательской деятельности и о восстановлении духовных школ. Патриархия получила разрешение на издание официального органа — Журнала Московской Патриархии (ЖМП); в 1931—1935 выпущено 24 номера. Помимо официальных документов в нём помещались богословские статьи, в основном самого митрополита Сергия, который был главным редактором издания.
12 апреля 1932 года постановлением Синода за № 60/б награждён предношением креста при богослужении.
27 апреля 1934 года Патриарший Синод, при участии прочих архиереев (всего 21 человек) усвоил ему титул «Блаженнейший митрополит Московский и Коломенский» с правом ношения двух панагий, то есть с разрешения властей возвёл его с титулом митрополита на патриаршую (Московскую) кафедру.
Первые годы фактического (после ареста митрополита Петра) управления митрополита Сергия Патриаршей церковью были годами больших разногласий между иерархами, бурных колебаний и расколов.
29 июля 1927 года Заместитель Местоблюстителя патриаршего престола митрополит Сергий издал Послание Православным Архипастырям, Пастырям и пасомым Московского Патриархата, в литературе обычно именуемое Декларацией митрополита Сергия или Декларацией 1927 года. Послание отмечает факт ожесточенной вредительской и диверсионной деятельности «наших зарубежных врагов», в связи с чем особо важно «теперь показать, что мы, церковные деятели, не с врагами нашего Советского государства и не с безумными орудиями их интриг, а с нашим народом и Правительством».
Главная цель, которую преследовал митрополит Сергий, издавая Послание, состояла в получении официальной регистрации Временного Патриашего Синода при нём, о чём он сам говорит в Послании:
Первоначальная реакция на Послание в среде Церкви (в СССР) не была резко критической: так, авторы Послания Соловецких епископов от 14 (27) сентября 1927, не находя возможность «принять и одобрить послания в его целом», по существу, выдвигают те же принципы взаимоотношения Церкви с государством .
Протест духовенства становится более резким после перевода митрополитом Сергием, по указанию властей, Ленинградского митрополита Иосифа (Петровых) в Одессу. Такое единоличное решение было истолковано как его позволение властям вмешиваться в кадровую политику, что вызвало резкое неприятие; также, многие епископы были недовольны самым фактом учреждения при Заместителе Местоблюстителя Священного Синода. В конце осени 1927 года центром сопротивления курсу митрополита Сергия стал Ленинград во главе с митрополитом Иосифом, находившимся тогда в Ростове. (См. статью Иосифляне (XX век).) Последний писал митрополиту Сергию: «Я считаю Вас узурпатором церковной власти, дерзновенно утверждающим себя Первым Епископом страны; может быть, и по искреннему заблуждению и во всяком случае с молчаливого попустительства части собратий епископов, повинных теперь вместе с Вами в разрушении канонического благополучия Православной Русской Церкви.»
К концу 1930 года насчитывалось до 37 архиереев Патриаршей Церкви, отказавшихся от административного подчинения митрополиту Сергию. Особое недовольство среди духовенства и мирян вызывалось запретом поминовения на богослужении (ектениях и иных публичных молитвах) ссыльных архиереев и требованием поминовения властей.
Профессор П. М. Андреевский (Андреев) (РПЦЗ) о первых 11-и месяцах (до его ареста в ноябре 1926 года) управления митрополита Сергия Патриаршей Церковью писал, что строй церковного управления по своему существу продолжал быть вполне каноническим, ибо преемство власти делалось законным по согласию всех епископов и законность действий первого из них зижделась на том, что он «ничего не творил без разсуждения всех»; и говорил о том контрасте, которым явился modus operandi митрополита Сергия по выходе из заключения, который Андреев однозначно, вслед за протоиереем Михаилом Польским, квалифицировал как «диктатуру первого епископа».
Осенью 1936 года в Московскую Патриархию поступило сообщение (как окажется много позднее, ложное) о кончине Местоблюстителя митрополита Петра в заключении 11 сентября 1936 года. 27 декабря того же года Патриархией был издан «Акт о переходе прав и обязанностей Местоблюстителя Патриаршего престола Православной Российской Церкви к Заместителю Патриаршего Местоблюстителя, Блаженнейшему митрополиту Московскому и Коломенскому Сергию (Страгородскому)»; также был издан указ Московской Патриархии о соответствующей форме поминовения с 1 января 1937 года за богослужением Патриаршего Местоблюстителя митрополита Сергия.
После «большого террора» 1937—1938 годов, летом 1939 года, от епископата Патриаршей Церкви осталось всего 4 штатных (сохранивших регистрацию в качестве «служителя культа») архиерея, включая Патриаршего Местоблюстителя: также, митрополит Ленинградский Алексий (Симанский), архиепископ Петергофский Николай (Ярушевич), архиепископ Дмитровский Сергий (Воскресенский); ещё 10 уцелевших архиереев Патриархии находились на покое или совершали богослужения как настоятели храмов. С расширением территории СССР осенью 1939 — летом 1940 митрополиту Сергию была предоставлена возможность «воссоединить» с Московской Патриархией оказавшихся в границах СССР архиереев Константинопольской, Румынской и Польской юрисдикций. При этом заштатный архиепископ Николай (Могилевский), сообщивший епископам Западной Украины о реальном положении церковных дел, был тут же арестован.
Во время Великой Отечественной войны, с середины октября 1941 года до конца августа 1943 года находился в эвакуации в Ульяновске. Ко времени его возвращения в Москву штатный епископат Патриаршей Церкви (без оккупированных территорий) насчитывал уже 18 архиереев.
4 сентября 1943 года, вместе с митрополитами Алексием (Симанским) и Николаем (Ярушевичем), был принят председателем СНК СССР И. Сталиным. На встрече присутствовали также Вячеслав Молотов и полковник НКГБ Георгий Карпов, будущий председатель Совета по делам Русской православной церкви. Митрополиты, по приглашению Сталина, изложили свои пожелания, в числе которых было проведение собора и избрание патриарха. Сталин заверил, что правительство СССР окажет всяческое содействие. На следующий день, 5 сентября, в газете «Известия» было опубликовано следующее сообщение: «<…> Во время беседы Митрополит Сергий довел до сведения Председателя Совнаркома, что в руководящих кругах православной церкви имеется намерение в ближайшее время созвать Собор епископов для избрания Патриарха Московского и всея Руси и образования при Патриархе Священного Синода. Глава Правительства тов. И. В. Сталин сочувственно отнесся к этим предположениям и заявил, что со стороны Правительства не будет к этому препятствий. <…>»
8 сентября 1943 года в новом здании Патриархии в Чистом переулке состоялся Собор епископов, который избрал Патриархом Московским и всея Руси Блаженнейшего митрополита Сергия. Собор проходил в бывшей резиденции германского посла, в особняке по адресу: Чистый переулок, дом 5, который был предоставлен в распоряжение Патриархии. 12 сентября 1943 года состоялась интронизация новоизбранного патриарха в кафедральном Богоявленском соборе, что в Елохове.
Опубликованная в «Журнале Московской Патриархии» его статья «Есть ли у Христа наместник в Церкви?» вызвала резонанс в католических и политических кругах Запада.
Скончался 15 мая 1944 года, в 6 часов 50 минут утра, от «кровоизлияния в мозг на почве атеросклероза».
Погребён в подклете Никольского (северного) придела московского Богоявленского собора.
Автор ряда богословских работ, из которых наибольшей известностью пользуются его сочинения по сотериологии: Православное учение о спасении (Магистерская диссертация. Сергиев Посад, 1895. 2-е изд. Казань, 1898), Вечная жизнь, как высшее благо (Москва, 1895). Интерес привлекает его статья (впервые в ЖМП 1932, № 23/ 24, стр. 23 — 24).
Автор акафистов: Воскресению Христову (издан в 1974 году); Божией Матери ради Ея иконы Владимирския (1981) др.