Её первый роман, «Незнакомцы в поезде» (1950), на сюжет о двойном убийстве, был экранизирован Альфредом Хичкоком. В пенталогии о Томе Рипли она вывела образ преступника, вызывающего восхищение, смешанное с отвращением.
Урождённая Мэри Патриция Плэнгман (англ. Mary Patricia Plangman), Хайсмит родилась в местечке Форт-Уэрт (штат Техас), но поначалу воспитывалась бабушкой по материнской линии и жила в Нью-Йорке (позднее она называла это время «маленький ад»), а позже матерью Мэри Коатс (13 сентября 1895 — 12 марта 1991) и отчимом Стенли Хайсмитом (с которым она поженилась в 1924), которые были профессиональными актёрами. Мэри, мать Патриции, развелась с её отцом Джеем Бернардом Плэнгманом (1889 — 1975) за 5 месяцев до рождения дочери. Юная Хайсмит была в довольно натянутых отношениях с матерью, часто обижала отчима, хотя позднее нередко пыталась перетянуть его на свою сторону в спорах с матерью. Как говорила сама Хайсмит, её мать призналась, что пыталась прервать беременность, выпив скипидар. Хайсмит так и не привыкла к подобным «люблю-ненавижу» отношениям, которые преследовали её до конца жизни, и которые она описала в рассказе «Черепаха» (про мальчика, зарезавшего свою мать).
Бабушка научила Патрицию читать ещё в раннем детстве. Хайсмит проштудировала обширную библиотеку матери и отчима. В возрасте восьми лет Хайсмит открыла для себя «Человеческий разум» Карла Меннингера и пришла в восторг от обследований пациентов с такими психическими отклонениями, как пиромания и шизофрения.
Как утверждает её биограф Эндрю Уилсон в книге «Красивая тень», жизнь Хайсмит не была простой: она была алкоголиком, и её романы длились не более пары лет, а современникам и знакомым она вообще казалась человеконенавистником и жестокой. Она предпочитала людям компанию животных, а однажды заявила: «Моё воображение работает куда лучше, если мне не приходится общаться с людьми». По словам её знакомого Отто Пенцлера, «Хайсмит была недоброжелательным, тяжелым, неприятным, жестоким, нелюбящим человеком. Я так и не смог понять, как вообще человеческое существо может быть настолько отталкивающим».
Хайсмит умерла 4 февраля 1995 года в Локарно (Швейцария), от лейкемии.