Эрлих работал в различных областях медицинской биологии, химии, экспериментальной патологии и терапии. Он установил наличие различных форм лейкоцитов, значение костного мозга для образования гранулоцитов, дифференцировал определенные формы лейкозов и создал дуалистическую теорию кроветворения (1880—1898). В этот же период он открыл так называемые тучные клетки; впервые обнаружил существование гематоэнцефалического барьера; предложил специфический метод окрашивания микобактерий туберкулёза, способ многоцветной окраски мазков крови и гистологических препаратов. Создал первую сывороточно-контрольную станцию. Высказал идею о том, что клетки, ответственные за иммунные реакции, имеют на поверхности антигенраспознающие структуры — рецепторы. Эта идея, сыгравшая огромную роль в развитии иммунологии, нашла полное подтверждение.
Начиная с 1891 года Эрлих стал разрабатывать методы лечения инфекционных болезней с помощью химических веществ. Он установил факт приобретения микроорганизмами устойчивости к химиотерапевтическим препаратам. Мировую славу Эрлиху принес разработанный им «препарат 606» (сальварсан), который оказался высокоэффективным при лечении сифилиса.
В 1901 году Пауль Эрлих начал работать над проблемой злокачественных опухолей.
Он предложил много важных для клинической практики лабораторных реакций.
Нобелевская премия присуждена ему (совместно с И. И. Мечниковым) за работы в области иммунологии.