Паулу Соуза начал карьеру в клубе «Бенфика», уже во втором своём сезоне, Соуза выиграл чемпионат и кубок Португалии, в команде Соуза играл со своими партнёрами по португальской сборной Руй Коштой, Паулу Футре и Жоао Виейра. В 1993 году в матче с клубом «Боавишта», голкипер «Бенфики» за «фол последней надежды» был удалён с поля, а клуб уже сделал все три замены, после чего Соуза встал в ворота, и хотя пропустил мяч с пенальти, который стал результатом действий удалённого голкипера, всё же несколько раз спас команду, которая «вырвала» в этом матче победу 3:2. По окончании этого сезона, Паулу Соуза, вместе с партнёром по команде Антониу Пашеку перешёл в клуб «Спортинг» (Лиссабон), в котором он играл с Луишем Фигу и Красимиром Балаковым.
После одного сезона в «Спортинге», Паулу Соуза уехал в Италию в «Ювентус», с которой Соуза выиграл в сезоне 1994—1995 чемпионат и кубок Италии, сделав победный «дубль». А следующем сезоне клуб выиграл суперкубок Италии, и выиграл в финале лиги чемпионов, где итальянцы сыграли вничью 1:1 в основное время, а в серии пенальти победили 4:2, правда Паулу Соуза уже был к тому моменту заменён, его сменил Анджело Ди Ливио на 57-й минуте матча, правда в чемпионате Италии клуб стал лишь 2-м.
В 1996 году Паулу Соуза перешёл в немецкий клуб «Боруссия» (Дортмунд), с которой он повторил успех годовалой давности, выиграв в финале у своего бывшего клуба, «Ювентуса», 3:1, а сам Соуза провёл на поле всю игру. Правда дортмундский период карьеры Соузы был омрачён тяжелыми травмами игрока, «благодаря» которым он провёл на поле в первом сезона 11 матчей в чемпионате, а во втором — 16. В середине сезона за 7,6 млн евро Паулу Соуза был продан миланскому «Интеру», за который провёл около года. В январе 2000 года Паулу Соуза перешёл в «Парму», где большую часть матчей провёл на скамье запасных, затем около 6-ти месяцев был без клуба, пока не перешёл в «Панатинаикос», где также довольствовался ролью запасного игрока. А последним клубом для Паулу Соузы стал «Эспаньол», в котором он не смог выйти на прежний уровень игры и завершил свою карьеру.
Паулу Соуза был из того «Золотого» поколения португальских игроков, которые выиграли молодёжные чемпионаты мира 1989 и 1991 годов, в финале 1991 года Португалия победила сборную Бразилии, несколько игроков из состава которой будут играть на следующих, уже «взрослых», чемпионатах мира. За первую сборную Португалии Паулу Соуза дебютировал 16 января 1991 года в товарищеской игре со сборной Испании, которая завершилась вничью 1:1. Соуза был участником двух чемпионата Европы и одного чемпионата мира, на котором, правда, на поле не выходил. Свой последний матч в составе национальной команды Паулу Соуза провёл в товарищеской игре против сборной Китая.
Свою тренерскую карьеру Паулу Соуза начал с роли помощника в сборной Португалии возраста до 15 лет. С июля 2007 года по ноябрь 2008 года Паулу Соуза был помощником Луиса Филипе Сколари и Карлуша Кейруша в первой сборной Португалии. 19 ноября 2008 года Паулу Соуза возглавил английский клуб чемпионата Футбольной лиги «Куинз Парк Рейнджерс», однако уже 9 апреля 2009 года он был уволен, из-за разглашения информации о готовящемся переходе Декстера Блэкстока в Ноттингем Форест на правах аренды 23 июня 2009 года Соуза получил пост главного тренера «Суонси Сити». Однако, он не смог попасть в плей-офф Чемпионшипа и 5 июля 2010 года покинул тренерский штаб команды.
7 июля 2010 года Паулу Соуза официально возглавил «Лестер Сити», однако уже 1 октября 2010 года после неудачного старта в сезоне 2010/2011 со своей должности был уволен.