Родился 6 сентября 1887 года в Иваново-Вознесенске в семье ткача.
Член РСДРП(б) с 1904 года. Выслан в Сибирь. Один из руководителей борьбы за Советскую власть в Сибири.
С 1926 года — секретарь ЦК КП (б) Украины. В 1930—1933 годах — секретарь ЦК ВКП (б), затем снова секретарь ЦК КП(б) Украины. 28 декабря 1935 года по инициативе Постышева была восстановлена традиция новогодней ёлки (ранее ёлка была запрещена как «буржуазный пережиток»).
Кандидат в члены Политбюро ЦК ВКП(б) с 1934 года. С 1937 года — секретарь Куйбышевского обкома ВКП (б). На этой должности приобрёл печальную известность массовым поиском «врагов народа», а также кампаниями по поиску с лупой «фашистских символов» на школьных тетрадях, пищевых продуктах и т. д.:
26 февраля 1938 года снят со своих постов и арестован. Содержался в Бутырской тюрьме. Расстрелян 26 февраля 1939 года в Бутырской тюрьме, труп кремирован в Донском монастыре.
В 1956 году решением Военной коллегии Верховного Суда полностью реабилитирован, чему немало способствовала симпатия к нему со стороны Н. С. Хрущёва: тот несколько раз отозвался о нём положительно в Докладе на ХХ съезде КПСС как о «честном, принципиальном большевике».
В декабре 1935 года газета «Правда» опубликовала письмо П. П. Постышева:
В зарубежных источниках начиная с 1930-х годов, в частности, в северо-американской публицистике украинской диаспоры распространена оценка Постышева как главного исполнителя голодомора. С конца 80-х годов XX века она распространилась и на территории бывшего СССР.
По утверждению Службы безопасности Украины, Павел Постышев является одним из организаторов голодомора на Украине.
13 января 2010 года Апелляционный суд Киева закрыл дело о Геноциде на Украине в 1932-33 годах в связи со смертью обвиняемых, ч.1 ст.442 Уголовного кодекса Украины (Геноцид), преступление, которое согласно постановлениям ООН не имеет сроков давности.
В городах России, Украины и Казахстана есть улицы имени Постышева.