С 1541 по 1544 годы работал над внутренней отделкой церкви Сен-Жермен-л’Осеруа (Saint-Germain-l’Auxerrois). С 1545 — над особняком Карнавале (H?tel Carnavalet), замком Жака де Линьери. В 1546 году по приказу короля Франциска I, Леско начал перестраивать Лувр (в то время — крепость) и теперь его именем называется западное крыло «квадратного двора». Работа над зданием была закончена 9 лет спустя, в 1555 году, при короле Генрихе II и стала ярким примером архитектуры эпохи Ренессанса во Франции.
Также к работам Пьера Леско относятся «Фонтан невинных» и Замок Валери.
Леско часто работал вместе со скульптором Жаном Гужоном. Был близко знаком с писателем Пьером де Ронсаром.