Пьер-Жан Де Смет родился в бельгийском городе Дендермонде. Впервые приехал в США в 1821 году вместе с группой бельгийских иезуитов. Там становится послушником в городе Балтимор, штат Мэриленд.
Позднее Де Смет, вместе с ещё пятью бельгийскими священниками, отправился в Миссури, в город Флориссант, где 23 сентября 1827 года он был посвящён в духовный сан. В 1833 году, из-за проблем со здоровьем, Де Смет вынужден вернуться на родину. В 1837 году он снова приезжает в США.
В 1838 году Де Смет был направлен католической церковью основать миссию у индейского племени потаватоми в Каунсил-Блафс, штат Айова.
Находясь у потаватоми, он использует свои навыки изображения и рисует подробную карту долины реки Миссури. На карте Де Смет отображает местоположение индейских деревень, нижнюю часть реки Платт и реку Биг-Сиу.
В 1840 году Де Смет направляется епископом Жозефом Росати в Скалистые горы после настойчивых и многочисленных просьб представителей племён флатхедов и не-персе прислать к ним миссионеров. Он основывает миссию Сент-Мэри в долине Биттерут на территории современного штата Монтана.
В августе 1846 года он отправляется в длительное путешествие по территории современных штатов Монтана, Айдахо, Орегон и Вашингтон. Он основывает ещё несколько миссий, которые стали известны как Миссии Скалистых гор. В процессе своей деятельности ему удалось заключить мир между несколькими враждующими племенами. Среди обращённых им в католичество индейцев были кри, флатхеды, не-персе, кайюсы, кёр-д'ален, оджибве, сиу, черноногие и калиспелы. После завершения своей миссионерской деятельности в Скалистых горах Де Смет вернулся в Миссури, в Сент-Луис.
В оставшиеся годы жизни Де Смет принимал активное участие в сборе денег для миссий. Он несколько раз побывал в Европе, ратуя за поддержку католической церковью христианских миссий для индейцев американского Запада.
Пьер-Жан Де Смет скончался в Сент-Луисе 23 мая 1873 года.
В 1840 году Де Смет впервые посетил индейцев кроу. Они доброжелательно приняли его, демонстрируя своё уважение. На совете вождей кроу он зажёг спичкой трубку, чем произвёл неизгладимое впечатление на кроу, посчитавших его великим шаманом белых. Перед своим отъездом, он оставил индейцам часть спичек.
Когда в 1842 году Де Смет снова посетил кроу, то они встретили его ещё торжественней. Один из вождей сказал ему, что всеми своими победами над врагами он обязан только ему. Сняв с шеи магическую связку, вождь достал оттуда остатки спичек и рассказал, что он применяет их каждый раз, когда идёт на войну. Он объяснил, что если огонь появлялся после первого чирканья, то он бросался на врага уверенный в победе.