Родился в небольшом селении Борго-Сан-Сеполькро, в Умбрии, в 1415/1420 г.; умер там же в 1492 г.
Работал в Перудже, Лорето, Флоренции, Ареццо, Монтерки, Ферраре, Урбино, Римини, Риме, но всегда возвращался в родной городок, где с 1442 г. он являлся городским советником и последние два десятилетия жизни он провёл именно там.
Сформировался под влиянием флорентийской школы живописи. Ученик неизвестного, вероятно, сиенского живописца, он в 1439 г. работал под руководством Доменико Венециано над украшением фресками церкви Санта-Мария-Нуова, во Флоренции, причём приобрёл основательное знакомство с перспективой и правилами освещения и усовершенствовался в технике живописи.
Автор математических трактатов «О перспективе в живописи», хранящийся ныне в Амброзианской библиотеке, в Милане и «Книжица о пяти правильных телах», вероятно, что ими он снискал гораздо больший авторитет в свое время и в XVI—XVII вв., чем живописью. «Если флорентийцы полагали, что изображают мир таким, каков он есть, то Пьеро первым из живописцев сделал последовательные выводы из убеждения, что мир можно изобразить только таким, каким он представляется, ибо всё видимо не само по себе, а только благодаря свету, по-разному отражающемуся от различных поверхностей».
Пьеро делла Франческо обладал большим чувством красоты, прекрасным рисунком, нежным колоритом и необыкновенным для его времени знанием технических сторон живописи, особенно перспективы.
Он был учителем знаменитого Луки Синьорелли, и его влияние отразилось в произведениях Мелоццо да Форли, отца Рафаэля, Джованни Санти и других умбрийских мастеров, даже в ранних работах самого Рафаэля.
По словам Вазари, он был приглашён папой Николаем V в Рим для работ в Ватикане, затем, в 1451 г., поступил на службу к герцогу Сиджизмондо Малатеста, в Римини, где написал, между прочим, в церкви Сан-Франческо замечательный по благородной простоте композиции и по точности рисунка образ Святого Сигизмунда («Св. Сигизмунд с Сиджизмондо Малатеста»), в котором особенно хороши портрет заказчика (герцога) и архитектурное окружение. Около этого же времени исполнены им фрески в церкви св. Франциска в Ареццо, изображающие легенду об обретении Креста Господня, 1452—1465 гг. в главной капелле базилики. Этот цикл, вдохновлённый «Золотой легендой», стал не только самым значительным произведением художника, но и одним из шедевров живописи эпохи Ренессанса. (См. Базилика Сан-Франческо в Ареццо).
Работая в своём родном городе, он написал масляными красками образ «Матерь Милосердия, с предстоящими ей святыми» и пределлу к нему со сценами Страстей Господних, для местного общества Делла Мизерикордиа, и фреску «Воскресение Христово» в Палаццо Коммунале.
Одна из самых загадочных картин Пьеро, напоминающая диптих по своей композиции, где в левой части сцена бичевания, а в правой трое беседующих мужчин. Существует три версии возможного сюжета, изображенного на картине. Самая распространенная версия, убеждает что перед нами бичевание Иисуса Христа перед Пилатом (во многих источниках эта картина упоминается именно как «Бичевание Христа», «Бичевание Спасителя»), согласно другой версии это Св. Мартин, папа римский VII в., (Рим в то время входил в состав Византийской империи), который был вызван в Константинополь на суд, осуждён и впоследствии принял мученическую смерть. По третьей версии это сон Бл. Иеронима. «Иерониму однажды приснилось, что он подвергся бичеванию за чтение язычника Цицерона… три фигуры на заднем плане – два человека и ангел с босыми ногами – «обсуждают отношение между классической и патристической литературой, как это отразилось в истории сна Иеронима».
Считается, что Федерико заказал эту роспись в честь рождения наследника престола Гвидубальдо, за которой вскоре последовала смерть его супруги Баттисты Сфорца (в 1472 г.) и этим алтарным образом, хотел обеспечить протекцию всему своему роду. Реставрация и недавние исследования показали, что первоначальный размер картины был уменьшен, а художник намеревался включить в композицию больше архитектуры и пространства, сделав её более воздушной. В центре Мадонна на троне со спящим Иисусом, далее слева направо: Иоанн Креститель, Св. Бернардин, Св. Иероним (в образе монаха-отшельника, бьющий себя камнем в грудь), Св. Франциск (показывающий стигматы), Св. Пётр Мученик (с раной на голове) и Иоанн Богослов. Позади них архангелы, а впереди коленопреклоненный сам Федерико да Монтефельтро. Сейчас уже трудно разгадать все возможные аллегории в этой картине, такие как страусиное яйцо, символизирующее непорочное зачатие, новую жизнь, является и эмблемой рода Монтефельтро, спящий Иисус на руках Мадонны одновременно и символ материнства и символ смерти, что ещё больше подтверждает возможный траурный оттенок этой работы.