Родился в 1462 во Флоренции. Испытал влияние Филиппино Липпи, Леонардо да Винчи и Хуго ван дер Гуса. В 1482-84 гг. работал в Риме, помогая Росселли в исполнении фресок Сикстинской капеллы.
Пьеро ди Козимо заимствовал живописную технику у нидерландских мастеров. С необычайно точностью изображал мир растений и животных. В начале XVI в. увлёкся мистической тематикой, в которой проявил незаурядную фантазию.
Редко бывая в официальных кругах, художник не был связан с двором Медичи, но часто выполнял индивидуальные заказы. Ученик Козимо Росселли, Пьеро смог раскрыть свой талант лишь в конце творческого пути, под влиянием Леонардо, фра Бартоломео и молодого Рафаэля.
Умер от чумы 12 апреля 1522 во Флоренции.
Портрет Симонетты Веспуччи, 1490, Шантийи, музей Конде
Смерть Прокриды, 1486—1510. Национальная галерея, Лондон
Портрет женщины, одетой как Магдалина. начало XVI в. Национальная галерея Барберини, Рим
Портрет Франческо Джамберти, после 1482. Рейксмузей, Амстердам
Зачатие Марии, после 1505. Уффици, Флоренция
Сцена из легенды о Прометее. 1510—1520. Старая пинакотека. Мюнхен
Мадонна с младенцем, ангелами и святыми. 1493. Музей Оспедале дельи Инноченти