Масканьи обучался в Миланской консерватории. Первое время он работал дирижёром в различных театрах. Известность он приобрёл после написания оперы «Сельская честь», написанная по пьесе Джованни Верга. Её впервые поставили в театре «Костанци», в Риме в 1890 году. Она стала одной из первых, создавших в оперном искусстве направление веризм.Сочинение Масканьи имело огромный успех у публики. «Сельская честь» завоевала сцены театров Европы, Москвы и Санкт-Петербурга. В центре произведения — трагическая история любви. Все события происходят в один день. Картины сельского праздника чередуются с лирическими партиями героев (таким построением «Сельская честь» напоминает «Кармен» Бизе). Сочинение Масканьи невелико по размерам — всего одно действие, которое состоит из двух картин. К другим известным операм Масканьи принадлежат также «Ирис» (премьера в 1898 году, Рим), «Паризина» (1913 год, Милан) и «Маленький Марат» (1921 год, Рим). Кроме того, он писал оркестровую музыку, музыку к фильмам и несколько оперетт.
Как музыкальный педагог Масканьи в 1895—1902 гг. возглавлял Музыкальный лицей имени Россини в Пезаро. Двоюродный брат и ученик Масканьи, Марио Масканьи, также стал заметным деятелем итальянского музыкального образования.