Политическую деятельность начал в Республиканской партии.
В 1911 году — секретарь Палаты труда в Форли.
За организацию забастовки против войны Италии в Ливии в 1911—1912 годах был приговорён к году тюрьмы.
В июне 1914 года — один из руководителей Красной недели.
С началом Первой мировой войны был активным сторонником выступления Италии на стороне стран Антанты и ушёл на фронт добровольцем.
С 1921 года — член Итальянской социалистической партии (ИСП).
С 1922 года — редактор газеты Avanti!.
С приходом в Италии к власти фашистов эмигрировал.
С 1926 года жил во Франции.
В 1931—1939 годах — генеральный секретарь ИСП и члена Исполкома Второго Интернационала, редактор газеты Nuovo Avanti!. С 30-х годов выступал за единство действий с коммунистами, в 1934 году подписал 1-й пакт о единстве действий с компартией.
В 1936—1938 годах (во время гражданской войны в Испании) — политкомиссар гарибальдийской Интернациональной бригады и представитель 2-го Интернационала в Испании.
В 1938 году был интернирован во Франции и выдан властям фашистской Италии, сославшим его на остров Понца. Освобождён в 1943 году
1943—1944 и 1949—1963 годах — генеральный секретарь ИСП и директор Avanti!.
В 1945—1946 годах — заместитель председателя Совета Министров Италии и министр по делам Учредительного собрания.
В 1946—1947 годах — министр иностранных дел Италии.
В 1946—1948 годах — член Конституционной ассамблеи Италии.
В 1948—1958 годах — депутат Палаты депутатов Парламента Италии.
До 1956 года возглавляет левое крыло в ИСП.
В 1949—1952 годах возглавляет Итальянский комитет сторонников мира.
В 1950—1955 — вице-президент Всемирного Совета Мира.
1951 год — присуждена Международная Сталинская премия «За укрепление мира между народами».
В 1956—1957 годах, после хрущёвского разоблачения культа личности Сталина и венгерских событий, П.Ненни совершает резкий поворот вправо, рвёт отношения с Движением сторонников мира и выступает одним из инициаторов в 1956 году разрыва пакта о единстве действий с коммунистами. Возглавляет в ИСП правое течение «автономистов».
В декабре 1963 года — входит в лево-центристское правительство христианского демократа Альдо Моро, получив портфель заместителя председателя Совета Министров.
Активно выступал за слияние ИСП с Социал-демократической партией, с октября 1966 года — председатель Объединённой социалистической и социал-демократической партии. После раскола в ИСП в июле 1969 года уходит со всех партийных постов.
С 1968 года — Сенатор Италии.
1968—1969 — министр иностранных дел Италии.
С 1970 года являлся пожизненным сенатором Италии.
По внешнеполитическим взглядам был активным сторонником евроинтеграции, выступал за запрещение атомного оружия и много сделал для установления дипломатических отношений Италии с КНР.
В честь Пьетро Ненни назван мост через Тибр в Риме.