Официальной датой рождения Энеа Сильвио Пикколомини в Корсиньяно (ныне Пьенца) около Сиены является 18 октября 1405. На самом же деле он родился 24 августа 1405, но этот день считался исключительно неблагоприятным: Сатурн был в оппозиции к Солнцу, Луне и Венере, а Марс — в оппозиции к Меркурию, что считалось зловещим знаком. По выражению Цицерона, «в этот день духи имели обыкновение подниматься из преисподней». Пикколомини изменил свою дату рождения на 18 октября. В этот день на восходе солнца наблюдались два классических счастливых сочетания: пары Венера — Юпитер и Солнце — Сатурн находились под углом в 60 градусов друг к другу, к тому же Меркурий был в астрономическом соединении с Венерой. Документы, свидетельствующие об этом, до сих пор хранятся в Codex Reginensis (Ватикан).
Учился Энеа Сильвио Пикколомини в Сиенском университете. Молодой гуманист зачитывался произведениями Цицерона, Ливия и, подражая римским поэтам, писал эротические стихи.
С 1430 выполнял функции секретаря трёх епископов и трёх кардиналов, проявив при этом большие дипломатические способности, которые использовал, в частности, при дворе германского императора Фридриха III.
В 26 лет Энеа Сильвио Пикколомини участвовал в Базельском соборе; затем стал личным секретарем императора Фридриха III, из рук которого принял корону Первого поэта. При его посредстве император встал на сторону папы Николая V в борьбе с Базельским собором; за эту услугу Пикколомини был пожалован епископской кафедрой в Триесте. В числе его достижений и решение Венского конкордата объявить постановления Базельского собора недействительными и отобрать у немецкой церкви с трудом достигнутые свободы.
В 40 лет принял священнический сан и поступил на службу к папе Евгению IV, который назначил его епископом Сиены, а затем — кардиналом.
В 1458 после бурного конклава он был избран папой. Своё папское имя он нашел у Вергилия (Энеида, I, 378): Sum pius Aeneas (Я Эней, благочестивый).
Будучи гуманистом, Пий II поддерживал развитие культурной жизни при папском дворе. Сам он постоянно интересовался классической литературой, проводя ночи, как сам об этом говорил, за чтением латинских поэтов или за написанием собственного дневника. Он оставил после себя единственную известную нам папскую автобиографию, называвшуюся «Комментарии». Её рукопись хранится в Ватиканской библиотеке и до сих пор не дождалась полного, не урезанного церковной цензурой издания первоначального текста.
Во времена Пия II расширился римский университет, называвшийся «Сапиенца». Папа всячески поддерживал попытки Антонина Флорентийского найти лекарство от свирепствующей в те годы чумы, благодаря чему в Ватикане была оборудована лаборатория, где последний пытался изготавливать средства борьбы с болезнью и лекарства поддерживающие иммунитет. Свою родную деревню он перестроил в идеальный ренессансный город. Пий II вынашивал фантастические планы обращения в христианство турецкого султана. Он предпринял также усилия, направленные на организацию большого крестового похода с целью освобождения от турок Константинополя. 19 января 1459 год основал военный Орден Св. Марии Вифлеемской (булла «Veram semper et solidam»).
14 августа 1464 папа стоял у окна, тщетно ожидая появления союзнического флота, который он намеревался лично препроводить до Босфора. Когда его известили о том, что ни один корабль не прибудет, папа умер от огорчения. Его гробница находится в базилике Сант-Андреа-делла-Валле.