Родился в селе Юрки Хорешковской волости Кобеляцкого уезда Полтавской губернии. В 1906 году окончил Военно-Медицинскую Академию, продолжив работу на кафедре психиатрии под руководством Бехтерева. В 1909 году защитил докторскую диссертацию «Про соединенно- двигательные реакции на звуковые раздражители». С 1911 по 1921 год продолжал работать с Владимиром Михайловичем Бехтеревым на должности приват-доцента в его клинической лаборатории. С 1921 — профессор кафедры психиатрии Пермского Университета. В 1923 назначен главой кафедры психиатрии Харьковского Медицинского Института. В 1935 стал членом Украинской Академии Наук. С 1944 — руководитель кафедры психиатрии Клинического Института Киевского Союза врачей (нынешняя Киевская медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шупика).
Воспитанник патофизиологической школы В. М. Бехтерева. Основал патофизиологическую школу в советской психиатрии. Разработал оригинальные методики исследования высшей нервной деятельности, описал симпатикотонический синдром при маниакально-депрессивном психозе (Триада Протопопова). Ввел в практику терапию сном, методики дезинтоксикационной терапии, диетотерапии. Много сделал для послевоенного восстановления учреждений психиатрии на Украине. Автор 160 научных работ, в том числе 5 монографий. Научное направление — патофизиология психозов. Под его руководством выполнены 5 докторских и 5 кандидатских диссертаций. Наиболее известные ученики — проф. И. А. Полищук, Е. А. Рушкевич, П. В. Бирюкович.
Триада Протопопова, также называемая «Синдром Протопопова» — комплекс симпатико-тонических симптомов при маниакально-депрессивном психозе: тахикардия, расширенные зрачки, запоры.