В то время когда Птолемей был мал, сирийский царь Антиох III пошел на него войной и захватил принадлежащие Египту Келесирию и Иудею. Птолемей выслал против Антиоха своего полководца Скопаса, которому удалось занять множество сирийских городов и вновь вернуть Иудею. В 198 году до н. э. Антиох разгромил Скопаса в битве у истоков Иордана и уничтожил большую часть египетского войска. После этого Антиох заключил дружественный союз с Птолемеем, выдал за него свою дочь Клеопатру I и уступил ему в виде приданного Келесирию, Финикию, и Иудею. Именно Птолемею V посвящена надпись на Розеттском камне.