После смерти Птолемея XII Авлета был одним из претендентов на престол (в числе двоих сыновей и двоих дочерей Птолемея XII). В 51 до н. э. александрийцы провозгласили царями старшего сына и его сестру Клеопатру VII. Птолемею было всего 10 или 11 лет, поэтому всеми государственными вопросами занимался евнух Потин. Вскоре Потин поднял восстание и изгнал Клеопатру, которая в 48 до н. э. вместе с сестрой Арсиноей отплыла в Сирию. В это время римский полководец Помпей, спасаясь бегством после неудачного сражения с Цезарем под Фарсалом, прибыл в египетский Пелузий. Окружение Птолемея XIII сначала обещало изгнаннику помощь, а потом изменнически убило его в надежде заслужить этим благодарность Цезаря.
Цезарь, который явился в Египет следом за Помпеем, официально примирил Птолемея XIII с Клеопатрой. Однако вскоре Потин, выступавший от имени Птолемея XIII и Арсинои IV, поднял восстание против находившихся в Египте римских войск, и Цезарю пришлось вступить в боевые действия за обладание Александрией. В ходе этих стычек в декабре 48 до н. э. в городе была разрушена значительная часть зданий. Некоторые источники приписывают разгоревшемуся в Александрии пожару нанесение серьёзных повреждений Александрийской библиотеке; другие утверждают только о потере папирусов, находившихся в Александрийском порту и предназначавшихся для библиотеки. Восстание не имело успеха, Потин был казнен.
Некоторое время Птолемей находился в плену у Цезаря и Клеопатры, причём мальчика сторожили очень строго, отбросив всякие приличия. Но вскоре он получил свободу, так как обещал немедленно заключить мир. Вместо этого Птолемей встал во главе мятежа и в очередной раз повёл с Цезарем и Клеопатрой решительную борьбу. Когда Цезарь соединился на берегах Нила с подошедшей из Пергама армией Митридата, Птолемей также выступил к Нилу со всеми своими силами. Этот бой оказался для царя роковым. Римляне 15 января 47 до н. э. взяли штурмом египетский лагерь. Птолемей пытался спастись на одном из кораблей, но корабль затонул вместе с ним и множеством других беглецов («Александрийская война»; 24, 28, 31).
Клеопатра, формально сочетавшаяся с другим своим малолетним братом Птолемеем XIV, фактически стала безраздельной правительницей Египта под римским протекторатом.