Радамель Фалькао начал карьеру в молодёжном составе клуба «Мильонариос». В возрасте 13-ти лет он перешёл в клуб Примеры В, «Лансерос Бойака», где дебютировал 28 августа 1999 года, что позволило ему стать самым молодым игроком, выступавшим в профессиональном клубе чемпионата Колумбии. 25 апреля 2000 года футболист забил свой первый гол в профессиональной карьере, поразив ворота «Кондора».
На следующий год Фалькао интересовался аргентинский клуб «Велес Сарсфилд», однако он предпочёл другой клуб из этой страны — «Ривер Плейт». Прежде чем подписать свой первый профессиональный контракт с «Ривером», Фалькао начал занятия в Университете Палермо в Буэнос-Айресе. В 2005 году Фалькао дебютировал в основном составе «Ривера» в игре с клубом «Химнасия и Эсгрима» (Ла-Плата), в которой его клуб проиграл 1:2. В первом матче, где он вышел в стартовом составе Фалькао забил 2 гола. Всего в Апертуре 2005 Фалькао забил 7 голов в 11-ти играх. В последнем матче чемпионата с клубом «Сан-Лоренсо», форвард получил травму связок правого колена. В январе 2006 года Фалькао усугубил травму, «порвав» на том же колене крестообразные связки. Он усиленно пытался вернуться на поле, но всякий раз терпел неудачу.
Лишь к середине 2007 года Фалькао полностью вылечил правое колено и смог завоевать место в основном составе «Ривера». 28 сентября 2007 года Фалькао забил 3 мяча в ворота «Ботафого», выведя клуб в 1/4 финала Южноамериканского кубка. 7 октября он поразил ворота «Боки Хуниорс» в традиционном «суперклассико», выигранном «Ривером» 2:0. 30 октября Фалькао поразил ворота «Дефенсор Спортинга», выведя свою команду в полуфинал Южноамериканского кубка, где его клуб проиграл. За его действия в 2007 году, Фалькао был включён в символическую сборную лучших игроков года в Южно Америке, по опросу журнала «El Pais». В том же самом обзоре Фалькао занял 5-е место на определение лучшего игрока года. Зимой «Ривер Плейт» отклонил предложения испанского «Депортиво», предложившего за колумбийца 12,5 млн долларов.
В следующем сезоне Фалькао выиграл свой первый чемпионат Аргентины. В построении клуба, 4-2-3-1, он выполнял роль игрока «под нападающим», треквартисты, являясь организатором игры «Ривера». Всего в сезоне он забил 10 голов (6 в чемпионате и 4 в Кубке Либертадорес), став лучшим бомбардиром команды. Летом «Ривер Плейт» последовательно отклонял предложения «Милана», «Флуминенсе», «Манчестер Юнайтед» и «Астон Виллы», которая предложила 20 млн долларов за трансфер колумбийца. Это произошло несмотря на то, что сам Фалькао хотел выступать в Англии. В Апертуре 2008 «Ривер» сыграл очень неудачно, оставшись в таблице на последнем месте. Этот результат стал худшим в истории клуба. В Клаусуре 2009, несмотря на трудное начало, Фалькао провёл 10 голов в 22 матчах.
15 июля 2009 года Фалькао перешёл в португальский клуб «Порту», подписав контракт на 5 лет. Сумма трансфера составила 5,5 млн евро. В «Порту» Фалькао пришёл на смену Лисандро Лопесу, который перешёл в «Лион». Фалькао дебютировал в составе команды в матче с «Пасуш де Феррейра» и забил гол, принёсший «Порту» ничью. После этого мяча, болельщики клуба, недовольные, что Радамель вёл также переговоры с «Бенфикой», перестали злиться на футболиста. 30 сентября Фалькао дебютировал в Лиге чемпионов, во втором матче группового турнира с «Атлетико Мадрид», и, в первой же своей игре, забил гол пяткой, который принёс победу своей команде. 17 февраля 2010 года Фалько забил гол, который принёс «Порту» победу над лондонским «Арсеналом» в 1/8 финала Лиги чемпионов.
7 апреля 2011 года Фалькао сделал хет-трик в матче Лиги Европы с московским «Спартаком». 14 апреля 2011 года, забив 1 из 5-ти голов «Порту» в ответной встрече с красно-белыми в «Лужниках», закрепился в тройке лучших форвардов турнира (11 голов в 11 матчах). 28 апреля Фалькао забил 4 гола в ворота «Вильярреала», побив рекорд Юргена Клинсманна по количеству мячей в турнире; сам игрок сказал по этому поводу: «Этот день я никогда не забуду, так как чувствую огромную радость. „Порту“ одержал убедительную победу. Когда мы проигрывали, то не опустили рук и сумели дать ответ. Результат второй половины был достигнут благодаря работе всей команды. Это первый покер в моей карьере, поэтому этот вечер я никогда не забуду». Всего в этом турнире Фалькао отличился 17 раз, включая единственный гол в финальной игре с «Брагой»; этот результат стал рекордным в истории Кубка УЕФА и Лиги Европы. Также команда добилась победы и в чемпионате Португалии. Связка форвардов Фалькао—Халк стала самой результативной среди всех пар нападающих в европейских чемпионатах в сезоне 2010/2011 — 72 мяча. Результативность футболиста привела к интересу со стороны английских клубов — «Тоттенхэма» и лондонского «Арсенала» и «Челси»; сам колумбийский нападающий заявил, что хотел бы остаться в «Порту» для участия в Лиге чемпионов. 15 июля 2011 года Радамель продлил соглашение с «Порту» до 2015 года; сумма выкупа форварда составила 45 миллионов евро.
18 августа 2011 года Фалькао перешёл в испанский клуб «Атлетико Мадрид», заплативший за трансфер форварда 40 млн евро.22 августа Фалькао был официально представлен в качестве нового игрока мадридского «Атлетико». На стадионе «Висенте Кальдерон» собрались около 10 000 болельщиков, бурно приветствовавших футболиста. Сам Фалькао заявил:
18 сентября Радамель сделал хет-трик в матче с сантандерским «Расингом». Также Радамель оформил хет-трик в матче с «Реалом Сосьедадом», тогда Атлетико победил в гостях 4:0.
Удачная игра Радамеля Фалькао не осталась без внимания со стороны некоторых европейских клубов. Руководство и тренерский штаб лондонского «Челси» могут попытаться обменять нападающего команды Фернандо Торреса на Радамеля Фалькао, а руководство и тренерский штаб «Манчестер Сити» были заинтересованы в услугах колумбийского форварда и готовы могли выплатить за него на 50 млн фунтов.
В 2005 году Фалькао, в составе молодёжной сборной Колумбии, выиграл чемпионат Южной Америки. На том турнире он забил только 1 мяч, в ворота Аргентины, а «солировал» у колумбийцев другой форвард, Уго Родальега. В том же году он играл на молодёжном чемпионате мира, где забил в 4 играх 2 гола, а колумбийцы дошли до 1/8 финала.
7 февраля 2007 года Фалькао дебютировал в составе первой сборной Колумбии в товарищеской встрече с Уругваем. 3 июня 2007 года он забил свой первый мяч за сборную, поразив ворота Черногории на Кубке Кирин. В отборочном турнире к чемпионату мира 2010 Фалькао провёл первые 7 матчей, а затем был отстранён от игр главным тренером команды, Хорхе Пинто, который вскоре был уволен. 10 июня 2010 года Фалькао забил первый официальный мяч за сборную, поразив ворота Перу.
В 2011 году Радамель в составе сборной поехал на Кубок Америки. Там он провёл все встречи своей команды. 10 июля Фалькао сделал дубль в матче группового этапа с Боливией и был признан лучшим игроком встречи. Но в следующей игре, четвертьфинальной встрече с Перу, Радамель не забил пенальти, а его команда проиграла 0:2 и выбыла из розыгрыша соревнования.
Фалькао женат на аргентинке Лорелейе Дайане Тарон, с которой познакомился в евангелисткой церкви в Аргентине. Девушка родом из провинции Мисьонес, она на два года младше Радамеля.