На исходе своей юности Рене был представлен ко двору деда — Рене I Анжуйского, в 1470 году, после смерти своего отца унаследовал графство Водемон (присоединив его тем самым к Лотарингскому герцогству), а спустя три года, после смерти Жана VIII д’Аркур, своего дяди, Рене становится графом д’Омаль д’Эльбеф, сенешалем и губернатором Анжу.
Рене II участвовал в бургундских войнах (1474—1477), во время которых герцогство Лотарингское и Швейцарский Союз вели тяжёлую борьбу с герцогом Бургундии Карлом Смелым, в планы которого входило присоединение Лотарингии к своим владениям.
Отряд лотарингской конницы численостью 1800 человек под командованием Рене принимал участие в битве под Муртеном, где союзники нанесли сокрушительное поражение бургундцам. 6 октября 1476 года Рене освободил от бургундских войск столицу своего герцогства город Нанси. А 5 января 1477 года, Рене командовал объединенной лотарингско-швейцарской армией, которая в битве при Нанси окончательно разгромила бургундские войска, при этом был убит герцог Бургундии Карл Смелый.
9 сентября 1471 года в Анже Рене II Лотарингский вступил в брак с Жанной д'Аркур, дочерью Гильома д'Аркур, графа де Танкарвилль, виконта де Мелюн и Иоланды де Лаваль. Этот брак был аннулирован в 1485 году, по причине бесплодия супруги.
1 сентября 1485 года в Орлеане был заключен второй брак герцога Рене — теперь с Филиппой Гелдернской (9 ноября 1467 — 28 февраля 1547) , дочерью Адольфа д'Эгмонт, герцога Гелдернского и Катарины де Бурбон.
В этом браке было рождено 12 детей: