Романо родился в 1957 году в Нью-Йорке в семье Люси, преподавателя музыки, и Альберта Романо, риелтора и инженера. Окончил Городской университет Нью-Йорка, где изучал бухгалтерский учёт.
Романо получил одну из главных ролей в ситкоме «NewsRadio», однако вскоре эта роль была отдана Джо Рогану. После этого Романо принимал участие в «Вечернем шоу с Дэвидом Леттерманом», где выступал со своими стэндап номерами. Широкую известность ему принесла главная роль в ситкоме «Все любят Рэймонда», за которую в 2002 году он был удостоен премии «Эмми», а также трижды получил Премию Гильдии киноактёров США.
Также Романо принял участие в одном из выпусков американской версии программы «Кто хочет стать миллионером», выиграв 125 000 долларов в пользу Департамента полиции Нью-Йорка. В 2001 году американская кабельная сеть E! включила его в двадцатку лучших артистов года. В 2005 году он озвучил Рэя — друга Гомера в серии «Не бойся кровельщика» мультсериала «Симпсоны». Голосом Романо также говорит Мамонт Манфред во всех трёх частях «Ледникового периода».
Рэй Романо женат с 1987 года, имеет четырёх детей.