Ричард Бартон
Детство, юность, образование
Дерек родился в семье Уильяма Томаса Бартона и Мод Генриетты Бартон, урождённой Лукес, и был единственным ребёнком. Его скромное происхождение никоим образом не предвещало ту значительность и то величие, которых он впоследствии достиг благодаря своей карьере, повлиявшей на жизни многих людей и всей научной общественности.
За своё детство Бартон учился в нескольких школах: Грейвсендской школе для мальчиков (1926—1929), Королевской школе Рочестера () (1929—1932), Тонбриджской школе () (1932—1935) и Медуэйском техническом колледже в Гилингеме (1937—1938). И несмотря на некоторую напряжённость в семье, он считал, что обучение в школе-интернате в Рочестере было для него неприятным опытом. Из-за строгости директора этой школы Бартон к 13 годам был подготовлен к поступлению в духовенство, знал греческий язык и иврит. Однако переезд в Тонбридж избавил его от этой участи и вместе с тем принёс ему хорошее воспитание и окружение. Конечно, школы значительно влияют на формировании личности, особенно это касается тех школ, в которых заставляют категорично придерживаться всех правил, иногда даже абсурдных. И Тонбридж не был исключением. Самое ненавистное правило для Бартона касалось окон. Все окна следовало держать широко открытыми круглый год: и днем, и ночью. К отсутствию центрального отопления и постоянному ознобу большинство людей вполне быстро привыкли, но Бартону это причиняло страдания — бесконечно повторяющиеся приступы гриппа и бронхита. Поэтому ежегодно все летние каникулы он проводил на берегу моря, чтобы выздороветь.
Когда в 1935 году неожиданно умер отец, Бартону как единственному ребёнку в семье пришлось покинуть школу без получения какой-либо квалификации. В течение двух лет для помощи своей семье Бартон работал помощником в фирме его отца по торговле лесом.
В 1938 году, будучи свободным от воинской повинности из-за небольшого порока сердца, Бартон записался в Имперский колледж науки и технологии для получения диплома по химии. Благодаря хорошей подготовке, ему позволили поступить сразу на второй курс. В 1940 году он получил степень бакалавра с отличием и выиграл престижную студенческую награду — Приз Гофмана.
Выбор университета был основан на следующем факте: зная, что плата за обучение здесь была на 50 % выше, чем в других, Бартон посчитал, что и образование, которое он здесь получит, будет на 50 % лучше. Позднее он признавал, что недооценил колледж.
После двух блистательных лет в колледже, Бартон окончил аспирантуру под руководством профессора Яна Гейлброна () и в 1943 году защитил докторскую диссертацию (PhD) по органической химии.
Годы войны
Весь первый год после защиты диссертации он работал с И. Галихтенштейном и М. Мадганом. Несмотря на статус еврейского беженца, Мадган был известным химиком-технологом. Сотрудничество Мадгана и Бартона привело к разработке нового процесса производства винилхлорида из этилендихлорида, имевшего важное значение для Великобритании во время войны. Эта работа породила целую серию статей о пиролизе хлорированных углеводородов. Практический опыт Бартона, полученный в работе с Мадганом, обогатил его знаниями в области гомогенного и гетерогенного катализа и отличным пониманием кинетики. Во время Второй мировой войны (в 1942—1944 годах) Бартон работал на правительство в Управлении военной разведки на Бейкер-стрит в Лондоне. Источники близкие к нему знали, что он исследует невидимые чернила, которые можно было использовать на человеческой коже. Однако он считал работу крайне скучной и был удручён военной рутиной.
К концу войны Бартон получил работу химика-исследователя в Бирмингеме и занялся фосфорсодержащими органическими соединениями. Но вскоре он принял решение вернуться в Имперский колледж, где его взяли на должность ассистента лектора по неорганической химии — профессора Бриско. Ему предстояло преподавать практическую неорганическую химию для инженеров-механиков, а со временем — кинетику реакций для настоящих химиков. Деканом кафедры органической химии был Гейлброн, и в 1950 году он охотно рекомендует Бартона в Бирбек Колледж (), а позже он предложил ему членство в Лондонском королевском обществе.
Восхождение в науке
В 1948 году Бартон познакомился с человеком исключительного таланта Робертом Вудвордом, который приехал из Гарварда в Имперский колледж читать лекции по структуре сантониновой кислоты. Лекции Вудворда показались Бартону блестящими. Вудворд говорил без слайдов и конспектов и рисовал мелом на доске структуры и схемы с такой аккуратностью и точностью, которых Бартон никогда не видел прежде. Бартона учили, что механизмы реакций не имеют никакой связи с протеканием реальных реакций. За одну лекцию Вудворд кардинально изменил его представления об этом.
В 1940-х годах Бартон активно переписывался с Льюисом Физером из Гарварда о химии стероидов. И без смущения признавал, что не удивился, когда однажды в 1948 году Физер ему позвонил и спросил, интересует ли Бартона работа на месте Вудворда в течение года. Он без колебаний дал положительный ответ. Вудворд собирался уйти в годовой научный отпуск, чтобы «запереть себя в кабинете для усиленной работы над книгой без отвлечений на ежедневные обязанности».
В конце 1940-х годах в Гарварде также работал Гилберт Сторк; он и Бартон получали большое удовольствие от завязавшейся между ними тесной дружбы. Оба они с воодушевлением участвовали в традиционных еженедельных семинарах Вудворда, которые могли продолжаться по четыре, а то и по пять часов. После выступления приглашённого лектора оставшееся время тратилось на попытки решить проблемы, которые Вудворд находил в литературе. Бартон, рассказывая об этих событиях, говорил, что «Вудворд становился все более блестящим ученым». На самом деле он любил сравнивать себя с Вудвордом, несмотря на более высокий статус последнего, хотя каждый из них обладал собственным подходом к решению одних и тех же задач. Бартон это формулировал так: Вудворд решал задачи посредством применения логики, в то время как он сам действовал преимущественно интуицией. Вскоре Бартон и Вудворд стали близкими друзьями, результатом этого стало то, что в 1984 году Бартон написал биографию Вудворда.
Свою статью Experientia о конформационном анализе, за которую Бартон получил Нобелевскую премию, он написал в 1950 году, пока был в Гарварде. Он говорил, что статья была такая короткая (всего 4 страницы), потому что ему пришлось печатать её самому. Но многие вспоминают его как немногословного человека: в этом можно убедиться, если посмотреть его докторскую диссертацию.
Несмотря на то, что у Бартона рано появился интерес к кинетике, он никогда по-настоящему не пытался изучить количественный аспект конформационного анализа. Он оставил эту тему другим, одним из которых был Э. Л. Илиел, с которым Бартон встретился в путешествии на Средний запад в США. Впоследствии Илиел стал ведущим специалистом по этой проблеме, что позволило Бартону продолжить исследования по применению конформационного анализа к структурным проблемам, которые он считал более важными.
В 1950 году Бартон был назначен лектором, а впоследствии, профессором органической химии в Бирбек Колледж в Лондоне. Необычным аспектом работы в Бирбеке было то, что колледж работал (и до сих пор работает) как вечерняя школа. Это означало, что дневное время было свободно для исследований, а лекции начинались только после 6 вечера.
Через несколько лет, в 1955 году, Бартон получил должность почётного профессора химии в Университете Глазго. Во время короткого пребывания Бартона в Глазго любой его запрос на получение денег или помещений немедленно удовлетворялся — роскошь, которую, как он говорил, нигде и никогда больше не испытывал. В его новом кабинете были стеклянные перегородки, что давало ему возможность постоянно оглядывать лабораторию и вдохновлять своих коллег и студентов к стремлению к совершенству. Однако ему по-прежнему хотелось вернуться в Имперский колледж. В 1957 году случилось трагическое событие: профессор Брауди покончил жизнь самоубийством, предположительно приняв цианид у себя в кабинете, и Бартон снова вернулся домой. Здесь он провёл следующие 20 лет, ведя кафедру органической химии к статусу лучшей среди мировых научных университетов.
Работа во Франции
После яркой карьеры в Имперском колледже Бартон подошёл к пенсионному возрасту. Идея о выходе на пенсию была для него ужасна. В 59 лет ему предложили стать директором Института химии природных соединений в Национальном центре научных исследований (ICSN) в живописной деревне Гиф-су-Иве () во Франции. Это назначение стало возможным благодаря его членству в Наблюдательном комитете ICSN. Несмотря на то, что это была группа, которая встречалась один раз в год для обсуждения химии и слушания лекций, Бартон во Франции наслаждался вином, едой и таким образом жизни. Этот необычный (и сильно запоздалый) ренессанс целеустремленного человека во время его пребывания в ICSN проявлялся множеством способов. Например, его французский язык стал практически безупречным, хотя он и говорил с чарующим английским акцентом. Бартон даже дошёл до того, что встречи его группы проходили полностью на французском, даже если не присутствовало ни одного франко-говорящего участника. Это было полезным дополнением тем, кто работал в его группе: все уходили неплохо говоря по-французски. Другая весёлая тактика, которую Бартон развивал в эти счастливые годы, представляла собой форму заключения со студентами пари, если он не мог убедить их аргументами, когда они должны были принять или отклонить конкретную стратегию. Иногда это было контрпродуктивным, так как некоторые студенты специально провоцировали такие споры, чтобы Бартон признал поражение и вручил публично приз. И такой малый источник веселья приносил огромное удовольствие всем участникам его группы.
Можно было подумать, что в возрасте 67 лет Бартон выйдет на пенсию — в конце концов, он уже в течение 10 лет энергично руководил исследованиями в CNRS, но те, кто хорошо его знали, так не думали.
Техасский университет
В 1967 году Бартону предложили новое место для исследования —– Химический факультет в Техасском A&M университете (). Когда Бартон приехал в Техас, он быстро создал свою группу, которая должна была работать преимущественно над новыми реакциями, включающими окисление углеводородов. В течение многих лет в A&M университете даже тогда, когда финансирование научных исследования в Америке было недостаточным, Бартон щедро спонсировал научные и образовательные программы своих студентов из собственных источников. Так как Бартон был известным консультантом в промышленности, то свои консультационные доходы он превращал в исследовательские взносы для своих групп. Он никогда не считал это какой-то формой жертвы, а относился к этому как необходимости для развития органической химии в целом. Возможность покупать оборудование и химикаты и поддерживать студентов, конечно же, соответствовало этой необходимости.
Результаты научных исследований
За свою активную и замечательную карьеру Бартон опубликовал 1041 работу. В сборник «Правда и вымысел: размышления об исследованиях в органической химии» . (Reason and imagination: reflections on research in organic chemistry) Бартон отобрал только 137 работ. Около 300 человек работали для Бартона годами, и это было одной из причин рекорда по массовости его публикаций, другая причина же заключалась в его огромном удовольствии от публикаций своей работы.
Бартон считал, что самое важное в исследовании - это новизна, которую можно достичь лишь интеллектом, тяжелой работой и интуитивной прозорливостью. Его совет молодым ученым был простым:
Первая публикация
Первая работа Бартона, опубликованная в 1943 году, описывала быстро испаряющиеся выделения этилхинона из мучных жучков (Flour beetles) под воздействием давления . И это стало началом его пожизненного интереса к природным соединениям, а некоторые из них позднее предопределили его открытия химических реакций.
Исследование химии стероидов
После того, как Бартон произвел структурную характеристику интермедиата в биосинтезе стероидных гормонов млекопитающих (ланстерола), он сотрудничал с Р.Б. Вудвордом и A.А. Патчетом (A.A. Patchet) в реализации частичного синтеза ланстерола из исходного холестерина . Этот успешный синтез решил несколько давно поставленных структурных проблем в этой области.
Рис. 1 Структуры клеродина и лимонина.
Бартон также активно публиковался на тему синтеза тритерпеноидов, стероидных алкалоидов, сесквитерпеноидов, грибных метаболитов, горечи из растений и их структур. Для решения структурных вопросов он видел большие возможности рентгеноструктурного анализа. Однако здесь не обошлось без недоразумений. Структура клеродина (Рис 1), выделенного из ранее известного Clerodendrum Infortunatum, была опубликована на основе рентгеновской кристаллической структуры как структура его энантиомера . Эта ошибка впоследствии привела к некорректному описанию почти 300 структур, родственных клеродину, до тех пор, пока через много лет спустя не была исправлена(Rogers et al, 1979).
Бартон особенно гордился работой о лимонине, в своей статье в журнале Experientia, опубликованной в 1960 году, совместно с Д. Аригони (D. Arigoni), Э. Дж. Кори (E.J. Corey), О. Джегером (O.Jeger) он говорит, что открыта новая группа природных соединений – лимоноидов .
Схема 1. Синтез усникового диацетата
Другие исследования грибных метаболитов включали анализ состава глауконовой, глаукановой и бис-сохламиковой кислот, сделанный в основном Джеком Болдуином (Jack Baldwin) и состава геодина и эрдина - Яном Скоттом (Jan Sсott). Работа Бартона по биосинтезу фенольных алкалоидов основывалась на двустадийном синтезе усниковой кислоты, включающем окислительное сдваивание двух фенольных колец (Схема 1) и позднее была продолжена в полном обзоре Тедом Кохен (Ted Cohen) в 1957 году, предопределившем большинство будущих исследований, в частности исправленный метод биосинтеза морфия.
Приблизительно в это же время началась работа по Amaryllidaceae alkaloids. Это был очень продуктивный период совместной работы Бартона с Гордоном Кирби (Gordon Kirby), и две статьи из этого периода выделяются и сейчас: первая работа – это работа по биосинтезу галантамина , к которому сегодня, как и в 1962 году, проявляется значительный интерес, ввиду их анти-Альцгеймерова эффекта; вторая – работа по биосинтезу морфия, сделанная в соавторстве с Аланом Баттерсби (Alan Battersby) и его студентами. Эта работа помогла определить последние стадии синтезов в соответствии с более ранними гипотезами и поэтому была особенно примечательна .
1950-1980 годах для Бартона были интенсивным периодом работы с природными соединениями, включая структурное определение, частичные синтезы и в особенности биосинтезы фенольных алкалоидов и стероидов. Учитывая недостаток аналитического оборудования в это время поразительно, чего химики этого поколения смогли достичь.
Реакция Бартона
Бартон активно занимался теорией стероидного биосинтеза, особенно его интересовало определение стереохимии скваленового эпоксида и последующего процесса циклизации, в соответствии с механизмами Эшенмозера-Сторка (the Eschenmoser-Stork mechanisms).Говоря о стероидах, для начала необходимо вспомнить глубокий интерес Бартона к фотохимическим реакциям, который появился, когда он занимался изучением сантонина. Это привело к изофотосанктоновому лактону и люмосантонину, которые в то время были актуальным объектом исследования для многих групп. Нитритный фотолиз, нашедший замечательное применение к синтезу ацетата альдестерона и 18-гидроксиоэстрона сейчас известен как реакция Бартона.
Исследовательском институт медицины и химии (the Research Institute for Medicine and Chemistry, RIMAC) в Кэмбридже, Массачусетс под руководством Морис Пеше (Maurice Pechet) обозначил проблему создания альдостерона (важной задачи в синтезе гормонов) из простых реагентов и в экономичном ключе. Проблема включала активацию метильной группы при С-18, что ранее никогда не реализовывалось. Гениальное решение Бартона представляло процесс соседствующего нитритного фотолиза, в ходе которого происходит распад радикалов, отделение водорода и рекомбинация радикалов монооксида азота, приводящая к образованию гидроксиоксима (Схема 2).
Схема 2. Реакция Бартона
Применение реакции Бартона показало, что ацетат кортикостерона количественно превращается в 11-?-нитрид, который при фотолизе в толуоле дает кристаллический оксим ацетата альдостерола с выходом 21,2 % (Схема 3). Этот замечательный процесс дал Бартону 60 г ацетата альдостерола (после гидролиза оксима азотистой кислотой), в то время как мировое производство составляло всего лишь несколько миллиграммов из естественных источников. Во время лекций по этой теме Бартон будет акцентировать внимание аудитории на этом факте, держа в руках большую бутылку со стероидом.
Схема 3. Реакция Бартона в синтезе оксима ацетата альдостерола.
Бартон достиг впечатляющих успехов в химии радикалов, именно реакция нитридного фотолиза открыла такие важные превращения как синтез лактонов через фотолиз амидов в присутствии иодирующих реагентов и синтез ацильных радикалов из ацилксантатов. В реакции Бартона соединения радикалов не убирают соседние гидроксильные группы , поэтому этот процесс оказался промышленно значимым и впоследствии использовался многими исследовательскими группами по всему миру.
Радикальное фторирование
Бартон всегда предпочитал значимые открытия или изобретение химических реакций. И эти принципы часто проявлялись в его работе. Типичным примером этого подхода была серия статей по электрофильному фторированию. Направляемые требованием промышленности создать хороший и дешевый способ фторирования молекул, Бартон и группа RIMAC придумали гениальное решение этой задачи. Для начала они показали, что CF3OF в присутствии радикальных ингибиторов проявлял себя как эффективный источник положительного фтора . Этот фтор присоединялся к двойным связям исключительно по механизму цис-присоединения Марковникова. Используя эти методы, они также придумали очень практичный способ синтеза 5-фтор-урацила, этот синтез используется и поныне. В области стероидов они показали пользу CF3OF во время фторирования ацетатов 9(11)-енолов с образованием 9-?-фторокортикоидов. Использованием гипофторитных реагентов также может быть достигнуто N-фторирование аминов, иминоэфиров и сульфоноамидов . Группа RIMAC также являлась ведущей в развитии синтеза 1?-гидрокси и 1?,25-дигидрокси витамина D3, который имел достаточно большую биологическую важность .
Другие научные работы
Всеобщее увлечение соединениями, содержащими связи сера-азот, началось в 1973 году. Этот интерес был спровоцирован работой Филиппа Магнуса (Philip Magnus) об открытии (PhS)3N и его свойствах. Также в это время были разработаны методы синтеза тиоксимов, что позволило впервые определить их стабильность .
Бартон считал работу по пенициллину невыполнимой, несмотря на огромный объём работы, который уже был сделан в этой области. Тем не менее, он также сделал важный вклад в эту область, сначала с Питером Саммес (Peter Sammes) и Тони Барреттом (Tony Barrett) , а позднее в сотрудничестве со Стэфаном Геро (Stephan Gero)в Гиф-су-Иве .
В первопроходческой работе с Биллом Баббом (Bill Bubb) были исследованы реакции S4N4, S3N3Cl3 и их производных. Эти первичные исследования были изящно использованы другими научными группами, а также открыли новую область химии.
До 1970 года синтез структурно затрудненных олефинов был проблематичен из-за внутримолекулярных процессов, которые обычно использовались для их получения. Бартон придумал удобные парные вытеснительные реакции , которые хоть и решили проблему, однако, так и не привели к конечной цели – тетра-т-бутилэтилену. Однако эта работа была и вероятно до сих пор является, лучшим путем к структурно затрудненным олефинам. Эти идеи также спровоцировали интерес к структурно затрудненным основаниям и развитию алкилированных гуанидинов, которые и сегодня широко используются.
Похожим образом в это же время был открыт практический метод элиминирования спиртов, который стал известен как реакция Бартона-МакКомби (the Barton-McCombie reaction). Эта реакция протекает через радикальный процесс и включает конверсию спирта в тиокарбонильное производное. После обработки трибутилстаннатом эти производные дают соответствующие углеводородные производные, даже если рядом есть функциональные группы, которые могут быть легко элиминированы. Одна только эта реакция открыла богатую область радикальной химии, которая продолжалась всю карьеру Бартона.
Действительно, эта область радикальной химии занимала заведомо большую часть книги избранных статей Бартона , включая элиминирование и декарбоксилирование через эфиры Бартона. Несомненно, радикальные процессы и реакции, открытые Бартоном и его коллегами, имели огромное влияние на современное планирование и применение синтеза. Учитывая их стратегическую важность, эти реакции и концепция будут жить ещё долго.
Область исследований, которую Бартон начал во Франции и завершил в Техас