Дебютировал в июле 1981 года.
В январе 1983 года в 8-м раунде нокаутировал чемпиона мира во 2-й полулёгком весе по версии WBA Сэмюэла Серрано.
В феврале 1984 года Мэйуэзер в 1-м раунде проиграл нокаутом Рокки Локриджу.
В июле 1985 года он во 2-м раунде проиграл нокаутом чемпиону мира во 2-м полулёгком весе по версии WBC Хулио Сесару Чавесу.
В марте 1987 года Мэйуэзер проиграл по очкам Пернеллу Уитакеру.
В ноябре 1987 год он в 6-м раунде нокаутировал чемпиона мира в 1-м полусреднем весе по версии WBC Рене Арредондо.
В мае 1989 год состоялся 2-й бой между Роджером Мэйуэзером и Хулио Сесаром Чавесом. Мэйуэзер проиграл нокаутом в 10-м раунде.
В декабре 1991 года он проиграл нокаутом в 9-м ранде Рафаэлю Пинеде в бою за вакантный титул чемпиона мира в 1-м полусреднем весе по версии IBF.
В июне 1995 года Мэйуэзер проиграл по очкам чемпиону мира в 1-м полусреднем весе по версии IBF Константину Цзю.
В мае 1999 года он провёл свой последний бой.