Родился будущий герой в Зангезурском уезде Елизаветпольской губернии, ныне (Сюникской области Республики Армения) в селе Брнакот, 28 июля 1910 год в крестьянской семье. По национальности — армянин. Вместе с учебой в сельской школе, ныне носящей его имя, он вынужден был батрачить. Окончил 2 курса железнодорожного техникума, работал секретарём райкома комсомола.
В 1928 году Мкртумов переехал в Баку, где стал работать в нефтепромышленности, учился в педагогическом техникуме. В 1931 году вступил ряды Коммунистической партии СССР вступил, а после был избран секретарем комитета комсомола нефтепромыслов, позже — секретарем райкома ЛКСМ в Баку.
В 1933 году Мкртумов был командирован в Сталинградскую военную авиационную школу летчиков, которую с успехом окончил в 1935 году. в звании младшего лейтенанта. В 1936 году окончил Борисоглебскую авиационную школу летчиков, где он совершенствовался в технике высшего пилотажа.
С первых дней Великой Отечественной войны был на фронте в составе 138-го скоростного бомбардировочного авиаполка, был заместителем командира эскадрильи в одной из авиачастей, находящихся в Белой Церкви, а боевое крещение получил в советско-финской войне. На самолетах СБ бомбил фашистские позиции, штурмовал наступающие колонны германских войск. Особо отличился в боях за Кавказ. В конце 1941 года, полк, получив на вооружение самолеты Ил-2, стал именоваться 805-м штурмовым авиационным полком.
Осенью 1942 года на подходе к городу Грозный, он заметил «юнкерсов». Хотя горючее было на исходе, приказал своей восьаерке идти в лобовую атаку. Советским соколам удалось рассеять первую группу «юнкерсов», а двух — уничтожить. Другая группа вражеских самолетов появилась вскоре. Храбрые летчики Самсон Мкртумов, рассеяв и эту группу, благополучно возвратились на аэродром.
6 ноября 1942 года уже капитан Мкртумов бомбардировал скопление немецких танков в районе села Гизель, помочь сухопутным войскам остановить и разгромить гитлеровцев. Пройдя линию фронта, эскадрилья направилась к цели. Первым летел Мкртумов, на которого сразу же напали шесть фашистских «Мессершмидта». Один из них вплотную приблизился. Совершив ловкий маневр, отважный летчик поджег истребитель. Другие фашистские самолеты обстреляли воздушное судно Мкртумова. В этом бою советский офицер получил шесть ранений, тяжелые раны в голову и спину, правая рука не двигалась. Однако не смотря на тяжелые раны ценой неимоверных усилий он смог посадить машину на опушку одной из гор, после чего выбравшись из самолета потерял сознание. Пришел он в себя лишь после операции.
Всего в боях в Орджоникидзевском районе эскадрилья руководимая Самсоном Мкртумовым, совершила 163 боевых вылета, во время которых уничтожила 116 автомашин, 86 танков, 9 зенитных орудий, 14 зенитных точек.
После, был направлен в Москву на учёбу, назначен заместителем командира штурмового полка и вернулся на фронт. Участвовал в боях по освобождению Киева, Новороссийска, Черкассы, Харькова и Краснодара, погиб смертью героя в одном из воздушных боев во время освобождения города Гомеля.
На боевом счету у Самсона Мкртумова 219 боевых вылетов, из которых 27 в качестве ведущего групп самолётов, во время которых он сжег и вывел из строя радиостанции, зенитные точеки, более 10 самолетов, 140 танков, сотни автомашин и уничтожил большое число живой силы врага. Указом Президума Верховного Совета СССР от 13 декабря 1942 года капитану Мкртумову Самсону Мовсесовичу присвоено Героя Советского Союза с вручением ордена Ленина и медали «Золотая Звезда» (№ 971)