Сэл Минео родился в Нью-Йорке в семье выходцев из Сицилии. С раннего детства он начал учиться танцам и актёрскому мастерству. Первую театральную роль Сэл сыграл в 1951 году, когда он был задействован в постановке «Татуированная роза» по пьесе Теннесси Уильямса. Кроме того, он играл роль юного принца в мюзикле «Король и я». В это время он познакомился с Юлом Бриннером, который помог юному актёру усовершенствовать свои профессиональные навыки.
С 1952 года Сэл начал периодически сниматься в кино и на телевидении. Однако первая по-настоящему серьёзная роль ему досталась лишь в 1955 году, когда его пригласили сыграть в фильме «Бунтовщик без причины», где также снимались Джеймс Дин, Натали Вуд и Деннис Хоппер. Герой Сэла — Джон Кроуфорд по прозвищу Платон, доведённый до отчаяния подросток, вынужденный из-за насмешек и негативного отношения своих сверстников пойти на преступление. За эту роль Сэл был номинирован на «Оскар» как лучший актёр второго плана.
В 1956 году Сэл сыграл юного мексиканца в фильме «Гигант», однако почти все его последующие роли были вариациями Джона Кроуфорда из «Бунтовщика без причины».
В 1960 году Сэл снялся с Полом Ньюманом в фильме «Исход» о становлении государства Израиль и получил вторую номинацию на «Оскар», а также премию «Золотой глобус» в номинации «Лучший актёр второго плана».
К тому времени Сэл был уже недостаточно юн, чтобы играть трудных подростков, а новые роли ему предлагали мало. Чтобы как-то исправить своё положение, в 1965 году Сэл снялся в главной роли в фильме «Кто убил плюшевого медведя» в роли мужчины с сексуальными отклонениями, который угрожает понравившейся ему девушке. Хотя критики были в восторге от фильма, у зрителей он успеха не имел и карьере Сэла это никак не помогло.
Свою последнюю значительную роль в кино Сэл Минео сыграл в 1971 году в фильме «Побег с планеты обезьян». После этого он продолжал появляться на телевидении и играть в театре.
12 февраля 1976 года Сэл возвращался домой после репетиции в театре, когда на него напал преступник и нанёс два ножевых ранения. Одно из них поразило сердце, что привело к сильному внутреннему кровотечению. В результате полученных ран Сэл Минео скончался.
Убийцу Сэла, разносчика пиццы Лайонела Рэя Уильямса, приговорили к 57 годам тюремного заключения за это убийство и ещё десять ограблений. В 1990 году его досрочно освободили из тюрьмы, однако вскоре снова дали срок за новые преступления.