Победитель трёх турниров ATP Challenger в 2006 году. В свой первый полный сезон в ранге профессионала вошёл в число 75 сильнейших теннисистов мира и одержал первую победу над игроком из первой десятки рейтинга, Джеймсом Блейком из США, сделав в этом матче рекордные 10 подач навылет подряд. В дальнейшем победил ещё одного игрока из первой десятки, Михаила Южного.
В 2008 году завоевал свой первый титул АТР в Лас-Вегасе и закончил сезон в числе 50 сильнейших. В Кубке Дэвиса провёл свой первый матч за сборную США.
Победитель US Open Series 2009 года: сыграл в финалах трёх турниров серии подряд, выиграв в Индианаполисе. По состоянию на сентябрь 2009 года он занимает второе место в американском теннисе. Лучшая позиция в рейтинге, 22-я, достигнута 31 августа 2009 года. В октябре преждевременно завершил сезон из-за повреждённой правой руки.
Сезон 2010 года начал успешно, завоевав свои первые два титула в парах на закрытых кортах в США (Сан-Хосе и турнир ATP 500 в Мемфисе) и третий титул в одиночном разряде (также в Мемфисе). До конца лета он завоевал ещё три титула в одиночном разряде, а также побывал в четвёртом круге Уимблдонского турнира и Открытого чемпионата США и в финале командного Кубка мира, где американцы уступили аргентинцам. В Мемфисе ему удалось победить Энди Роддика — седьмого в мире на тот момент, — а в Лос-Анжделесе он обыграл в финале четвёртую ракетку мира Энди Маррея.
2011 год в одиночном разряде сложился для Куэрри неудачно. В турнирах АТР он не проходил дальше четвёртого круга (в Индиан-Уэллс) и даже в «челленджерах» не сумел завоевать ни одного титула. Тем не менее за сезон ему дважды удалось обыграть соперников из первой десятки рейтинга — Фернандо Вердаско в Индиан-Уэллс и Жо-Вильфрида Тсонга в Валенсии. В паре с Джоном Изнером он провёл весной удачную серию игр на грунтовых кортах, дойдя до финала в Хьюстоне и до полуфинала в турнире Мастерс в Мадриде (оба раза проиграв при этом лучшей паре мира — Бобу и Майку Брайанам), а затем выиграв Открытый чемпионат Италии.
Летом Сэм на несколько месяцев выбыл из соревнований, сделав в течение короткого времени две операции — сначала из-за проблем с локтем, а затем из-за пупочной инфекции.
Куэрри пользуется поддержкой группы болельщиков, известной как Самураи (англ. The Samurai). Это болельщики из родного города Сэма, они посещают многие турниры.