Сергей Яковлевич Эфрон родился в семье народовольцев Елизаветы Петровны Дурново (1855—1910), из известного дворянского рода, и Якова Константиновича (Калмановича) Эфрона (1854—1909), из крещёной еврейской семьи. Из-за ранней смерти родителей до наступления совершеннолетия у Сергея был опекун. Окончил знаменитую Поливановскую гимназию, учился на филологическом факультете Московского университета. Писал рассказы, пробовал играть в театре у Таирова, издавал журналы, а также занимался подпольной деятельностью.
После начала Первой мировой войны, в 1915 г. поступил братом милосердия на санитарный поезд; в 1917 г. закончил юнкерское училище. 11 февраля 1917 командирован в Петергофскую школу прапорщиков для прохождения службы. Через полгода зачислен в 56-1 пехотный запасной полк, учебная команда которого находилась в Нижнем Новгороде.
В октябре 1917 г. участвует в боях с большевиками в Москве, затем — в Белом Движении, в Офицерском генерала Маркова полку, участвует в Ледяном походе и обороне Крыма.
Осенью 1920 года в составе своей части эвакуируется в Галлиполи, затем переезжает в Константинополь, в Прагу. В 1921—1925 — студент философского факультета Пражского университета. Член русской студенческой организации, союза русских писателей и журналистов.
Вскоре после эмиграции Эфрон разочаровался в белом движении, желание вернуться на родину становилось всё сильнее. В Праге Сергей Яковлевич организует Демократический союз русских студентов и становится соредактором издаваемого Союзом журнала «Своими путями», участвует в развитии евразийского движения, получившего широкое распространение среди российской эмиграции как альтернатива коммунизму. Сергей Яковлевич примыкал к левой части движения, которая, по мере углубления раскола евразийства все лояльнее относилась к советскому строю.
В 1926—1927 годах в Париже Эфрон работает соредактором близкого к евразийству журнала «Версты».
В 1927 году Эфрон снялся во французском фильме «Мадонна спальных вагонов» (режиссёры Марко де Гастин и Морис Глэз)., где сыграл роль заключённого-смертника в батумской тюрьме, которая длилась лишь 12 секунд и во многом предвосхитила его собственную дальнейшую судьбу.
С 29 мая 1933 года — член парижской масонской ложи «Гамаюн». Исключён из ложи 8 ноября 1937 года после похищения генерала Кутепова.
В 30-е годы Эфрон начал работать в «Союзе возвращения на родину», а также сотрудничать с советскими спецслужбами, — с 1931 г. Сергей Яковлевич являлся сотрудником Иностранного отдела ОГПУ в Париже. Использовался как групповод и наводчик-вербовщик, лично завербовал 24 человека из числа парижских эмигрантов. Нескольких завербованных им эмигрантов — Кирилла Хенкина, в частности, — он помог переправить в Испанию для участия в гражданской войне. С 1935 года жил в Ванве около Парижа. Согласно одной из версий, Эфрон был причастен к убийству Игнатия Рейсса (Порецкого) (сентябрь 1937 г.), советского разведчика, который отказался вернуться в СССР.
В октябре 1937 спешно уехал в Гавр, откуда пароходом — в Ленинград. По возвращении в Советский Союз Эфрону и его семье была предоставлена государственная дача НКВД в подмосковном Болшево. Первое время ничто не предвещало беды. Однако вскоре после возвращения Марины Цветаевой была арестована их дочь Ариадна.
Арестован НКВД 10 ноября 1939 года. Осужден Военной Коллегией Верховного Суда СССР 6 августа 1941 года по ст. 58-1-а УК к высшей мере наказания. Был расстрелян в августе 1941 года. Ариадна провела 8 лет в исправительно-трудовых лагерях и 6 лет в ссылке в Туруханском районе и была реабилитирована в 1955 году.