Сергей Герасимов родился 21 мая (3 июня) 1906 года в станице Кундравинской Троицкого уезда Оренбургской губернии (ныне село в Чебаркульском районе Челябинской области). В 1923—1925 годах учился в Ленинградском художественном училище. В 1928 году (по другим данным — в 1930-м ) окончил Техникум сценических искусств.
В кино — с 1924 года. Дебютировал как актёр в фильме «Мишки против Юденича» (1925), в котором играл роль Шпика.
Первые годы актёрской деятельности Герасимова проходили в мастерской «ФЭКС» (Фабрика эксцентрического актёра). Снимался в фильмах режиссёров Г. Козинцева и Л. Трауберга в ролях: Чиновника («Шинель», 1926), Медокса («С. В. Д.», 1927), Журналиста («Новый Вавилон», 1929), Председателя сельсовета («Одна», 1931), а также в фильмах режиссёров Ф. Эрмлера — Меньшевик («Обломок империи», 1929), Вс. Пудовкина — 2-й бонза («Дезертир», 1933) и других.
В мастерской «ФЭКС» Герасимов прошёл школу эксцентричного актёра. В своих первых ролях проявил себя как актёр преимущественно гротескового плана, мастер острого, графически чёткого рисунка образа. В дальнейшем, не оставляя полностью актёрской работы, Герасимов занимался преимущественно режиссурой, во многих своих фильмах выступая и как сценарист.
Большое место в творческой биографии Герасимова занимала педагогическая работа, он руководил актёрской мастерской на киностудии «Ленфильм».
Режиссёрским дебютом Герасимова был фильм «Двадцать два несчастья» (1930, совместно с С. Бартеневым); затем он поставил фильм «Сердце Соломона» (1932, сценарий совместно с М. Кресиным), «Люблю ли тебя?» (1934, сценарист Герасимов).
В педагогической практике по воспитанию киноактёров и в режиссёрской работе Герасимов, опираясь на опыт реалистической прозы, ищет собственные пути в киноискусстве.
Своеобразие дарования Герасимова выявилось в полной мере в его первом звуковом фильме «Семеро смелых» (1936, сценарий Герасимов совместно с Ю. Германом). Герасимов работал над этим фильмом с воспитанным в его мастерской коллективом молодых актёров (Т. Макарова, П. Алейников и др.).
Уже в этом фильме Герасимов проявил себя режиссёром-педагогом, воплощающим свои замыслы через углублённую работу с актёрами. В фильме «Семеро смелых» создан коллективный портрет советской молодёжи, раскрыты характеры в повседневной жизненной практике. Глубокое проникновение в жизнь советской молодёжи, документальная достоверность её изображения, высокий гражданский пафос в сочетании с предельно подробным рассказом о характере каждого героя — все эти черты были присущи и фильму «Комсомольск» (1938), поставлен Герасимовым по собственному сценарию, написанному совместно с 3. Маркиной и М. Витухновским. Этот фильм рассказывал, как в нелёгком труде и быте растут и закаляются характеры молодых строителей, комсомольцев 1930-х гг., закладывающих новый город в далёкой тайге.
Значительной работой Герасимова в предвоенном кино был фильм «Учитель» (1939; Сталинская премия, 1941). Автор сценария и режиссёр — С. Герасимов, главный оператор — В. Яковлев.
Придавая большое значение наследию русской и мировой культуры для духовного развития советского человека, Герасимов поставил фильм «Маскарад» (1941, сценарий Герасимова), стоящий несколько особняком в его творчестве. Картина, воссоздающая романтический пафос драмы Лермонтова, трактовалась режиссёром как трагедия обманутого доверия, она отличалась высокой режиссёрской и актёрской культурой (Арбенин — Н. Мордвинов). Одной из самых значительных актёрских работ в этом фильме было исполнение Герасимовым роли Неизвестного.
Но современная тема по-прежнему осталась основной для Герасимова. Режиссёр так определяет своё отношение к задачам кинематографии: «В нашем понимании современная тема в киноискусстве — это постановка и идейно-художественное решение тех вопросов, которые непосредственно влияют на развитие нашей жизни, на утверждение и углубление политики коммунистической партии и Советского государства».
В годы Великой Отечественной войны Сергей Герасимов принимал участие в создании «Боевого киносборника № 1» (1941), поставил фильмы «Непобедимые» (1943, совместно с М. Калатозовым) и «Большая земля» (1944), рассказывающие о героической борьбе советских людей на фронте и в тылу.
В 1944—1946 годах Герасимов возглавлял Центральную студию документальных фильмов. В 1944 году Герасимов возвращается к педагогической работе, он руководит объединённой режиссёрской и актёрской мастерской во ВГИКе. Работая со студентами, Сергей Герасимов всё больше утверждается в мысли о близости языка современного кино к языку реалистической прозы. Герасимов осуществил со своими учениками, в форме своеобразного киноспектакля, постановку романа А. Фадеева «Молодая гвардия» (Театр-студия киноактёра). На основе этого спектакля, в 1948 году, был поставлен фильм «Молодая гвардия» (Сталинская премия, 1949).
Монументальный по форме, суровый по художественному колориту фильм рисует героическую борьбу комсомольского подполья, руководимого партией большевиков.
Несмотря на то, что первоначальный вариант романа и сценария фильма подвергся серьёзной критике высшего партийного руководства (лично И. Сталина) за недооценённую роль партии в организации антифашистского подполья, фильм в конечном итоге был удостоен Сталинской преми.
Совместно с киноработниками КНР Герасимов создал документальный фильм «Освобождённый Китай» (1950; Сталинская премия, 1951), в 1952 году поставил фильм «Сельский врач» о людях советской деревни. В 1956 году, по сценарию Герасимова поставлен фильм «Дорога правды» (режиссёр Я. Фрид), в 1958 году фильм «Память сердца» (режиссёр Т. Лиознова).
В конце 1950-х гг. Герасимов создал одно из самых значительных произведений советского кино того периода — фильм «Тихий Дон» (3 серии, 1957—1958) по мотивам одноимённого романа М. Шолохова. Фильм решён в жанре народной драмы, он передаёт высокую правду человеческих характеров, рождённую в столкновениях революционной борьбы. Автор сценария и режиссёр С. Герасимов, главный оператор В. Рапопорт. Фильму (1-я серия) присуждена премия за цвет на Международном кинофестивале в Брюсселе (1958), 3-й серии фильма присуждена Большая премия на XI Международном кинофестивале в Карловых Варах (1958), 1-я премия и премия за режиссуру на I Всесоюзном кинофестивале в Москве (1958).
Герасимов продолжил работу над жанром киноромана; в 1962 году он закончил двухсерийный фильм «Люди и звери», охватывающий события эпического масштаба и жизнь множества людей, являющихся их участниками. Фильм рассказывает о трудном пути бывшего советского офицера, оставшегося после фашистского плена за границей и возвратившегося после длительного отсутствия на родину. Герасимов играл в этом фильме роль опустившегося эмигранта Князя Львова-Щербацкого.
Творческая деятельность режиссёра, актёра и сценариста, Герасимов совмещает с большой педагогической работой во ВГИКе, где он ведёт объединённую режиссёрскую и актёрскую мастерскую, руководит кафедрой режиссёрского и актёрского мастерства. Среди его учеников режиссёры и актёры: С. Бондарчук, Л. Кулиджанов, Т. Лиознова, И. Макарова, Н. Мордюкова, Н. Рыбников, 3. Кириенко, Ж. Болотова и многие другие. Являлся также художественным руководителем творческого объединения московской Киностудии им. Горького.
Герасимов выступал и как драматург — он автор пьес «Учитель» (1939) и «Наши дни» (1940) и эпизодически как театральный режиссёр.
Кинословарь. Т 1. С.344.
В 1960-х годах Герасимов перешёл к фильмам на современную тему, сознательно вводя в сюжеты своих картин («Журналист», «У озера», «Любить человека») социально-публицистические интонации. Сохраняя известную склонность к дидактике, режиссёр, тем не менее, стремился выводить проблематику своих картин на «общечеловеческий» уровень (экология, гражданская и моральная ответственность, преемственность поколений).
Став одним из самых авторитетных деятелей советского кинематографа, он не отказался от традиции снимать в своих фильмах студенческую молодёжь, начинающих и непризнанных исполнителей, неоднократно выступал художественным руководителем в постановках молодых режиссёров на киностудии им. Горького.
На основе дипломного спектакля своей актёрской мастерской во ВГИКе в 1976 году им был поставлен телефильм «Красное и чёрное» по одноимённому роману Стендаля.
Знаменитый фильм Александра Аскольдова «Комиссар» обязан Герасимову в полном смысле слова своим существованием. Выяснилось, что Герасимов проигнорировал пришедший из ЦК КПСС приказ, предписывавший смыть все негативы «антисоветского» фильма «Комиссар». После смерти Герасимова в его сейфе был найден единственный уцелевший негатив фильма, хранившийся там все эти годы.
Актёрам не рекомендуется ложиться в гроб, даже если это требуется по ходу сцены. Считается, что снятый в гробу исполнитель вскоре окажется в нём по ходу уже совсем иного сценария. Суеверные стараются подложить вместо себя двойника.
На съёмках «Льва Толстого» (Главный приз Международного кинофестиваля в Карловых Варах, 1984) Сергея Герасимова уговаривали отказаться от этой сцены. Но Герасимов был создателем фильма. Он вложил в него всё. И стоял на своём, считая непорядочным и по отношению к творчеству, и просто по-человечески подстраховаться двойником.
Умер Герасимов спустя год после выхода на экраны «Льва Толстого» 26 ноября 1985 года после операции на сердце.