Родился 18 октября 1959 года в Керчи, в семье военного летчика Леонида Филипповича Доренко (1936) и библиотекаря Татьяны Ивановны Доренко. Мать родилась в Житомире, а отец — в Стаханове. Из-за постоянных переездов семьи успел сменить около десятка школ, последнюю — физико-математическую в Волгограде окончил с отличием.
В 1982 г. окончил историко-филологический факультет Университета Дружбы народов им. Патриса Лумумбы. Имеет три квалификации «преподаватель русского языка как иностранного», «переводчик с испанского языка», «переводчик с португальского языка».
В марте 1982 года в составе делегации ВЦСПС работал переводчиком в Анголе, два раза болел малярией. По состоянию здоровья был переведён в МинРыбХоз.
В 1984—1985 гг. проходил срочную службу в Вооружённых силах СССР.
На телевидении с 1 апреля 1985 г. До 1991 г. редактор Службы внешних сношений ЦТ, ведущий-комментатор информационной программы «120 минут», корреспондент программы «Телевизионная служба новостей».
В 1991—1992 гг. — политический обозреватель ВГТРК, ведущий программы «Вести».
В 1992—1993 гг. — ведущий вечерних программ «ИТА Новости» на первом канале «Останкино».
В 1993 г. — корреспондент испанской службы новостей телеканала CNN.
В 1993—1994 гг. — директор Службы информации МНВК.
В январе 1994 г. — ведущий программы «Подробности» на канале РТР.
В 1995 г. — ведущий программы «Версии» на 1-м канале «Останкино» и НТВ.
В 1996 г. — ведущий ток-шоу «Характеры» на канале Ren-TV.
С октября 1996 г. — первый заместитель Главного продюсера Дирекции информационных программ, автор и ведущий аналитической программы «Время».
В 1998 г. — Главный продюсер Дирекции информационных программ, продюсер аналитического вещания ОРТ.
С января по март 1999 г. — вновь ведущий информационно-аналитической программы «Время».
С сентября 1999 г. — ведущий «Авторской программы Сергея Доренко».
С ноября 1999 по сентябрь 2000 г. — заместитель генерального директора ОРТ. После «Авторской программы Сергея Доренко» от 2 сентября 2000 года был со скандалом уволен из ОРТ.
В 2001 году стал обвиняемым по уголовному делу о хулиганстве: Доренко на мотоцикле наехал на начальника Главного штаба ВМФ РФ Валерия Никитина. Журналисту грозило от 4 до 7 лет лишения свободы, но благодаря, по его собственным словым, заступничеству тогдашнего чиновника Администрации Президента Игоря Сечина, он отделался условным сроком в четыре года.
В 2003 г. вступил в КПРФ, в марте 2012 года объявил о своём выходе из партии.
В 2004—2008 гг. — постоянный участник программы «Особое мнение» на радио «Эхо Москвы».
В 2005—2008 гг. — ведущий утренней разговорной программы «Разворот» на радио «Эхо Москвы».
С 6 сентября 2008 года — главный редактор радиостанции «Русская служба новостей»
С сентября 2011 года подводит итоги недели на сайте партии «Единая Россия».
Увлекается автомобилями, стрельбой из лука, дайвингом, коллекционирует нефрит, часто и много путешествует с семьёй. Особое пристрастие Сергея Леонидовича составляют Африка, Латинская Америка, восточная культура и китайские религиозные учения, в частности даосизм.
В начале 1992 года был ведущим вечерней программы «Новости Останкино» 1-го канала Останкино. С 1994 по 1997 год вёл программу «Версии» (сначала на НТВ, затем на ОРТ, потом на REN-TV). В 1997 году стал вести субботние выпуски программы «Время».
С сентября по декабрь 1998 года вёл ежедневные выпуски «Времени», чередуясь с Александрой Буратаевой. Общероссийскую известность приобрёл в 1999 году как «телекиллер», в связи с резкой критикой Юрия Лужкова во время выборов в Государственную думу, вплоть до закрытия передачи (показ с вертолётов недвижимости Лужкова в Подмосковье и раскрытие тайн его денежных средств, а также демонстрация фотографии Лужкова и криминального «авторитета» Япончика).
Исторической стала «Программа Сергея Доренко» от 24 октября 1999 (в 21:00 вместо программы «Время»), где он давал сведения о здоровье Евгения Примакова, которые исключили его из гонки за президентство РФ. Коллеги в ту пору назвали Сергея Доренко телекиллером.
В 2000 году 2 сентября вышел последний выпуск Авторской программы Сергея Доренко, в нём обсуждалась причина гибели подводной лодки К-141 «Курск». Доренко сказал много нелестных слов в адрес Владимира Путина и назвал его «главным виновником катастрофы». Решением руководства ОРТ 4 сентября 2000 года программа была закрыта. Доренко со скандалом уволили с ОРТ.
В 2007 году Доренко в предвыборном ролике призвал Бориса Немцова уйти из политики.
На протяжении четырёх лет сотрудничал с радиостанцией «Эхо Москвы». Согласно уставу редакции «Эха», штатные сотрудники радиостанции не могут состоять в политических партиях, поэтому де-юре Сергей Доренко, член КПРФ, являлся и является не журналистом, а приглашаемым гостем и участником передач «Эха Москвы», в первую очередь, «Особого мнения» и «Утреннего разворота».
30 апреля 2008 года в 10:54 Сергей Доренко закончил программу «Разворот» словами «Мне было хорошо с вами, до свидания», после чего в 11:00 направил главному редактору радиостанции Алексею Венедиктову письмо с просьбой дать ему «передохнуть и подумать до осени». Через некоторое время то же письмо, из которого были исключены личные мотивы, было опубликовано и в личном блоге Сергея Доренко. Решение об уходе с «Эха Москвы» стало большой неожиданностью.
Из письма Доренко, равно как и из последующих комментариев Венедиктова, не были ясны ни точная причина ухода, ни возможность возвращения. 17 мая Венедиктов объявил, что со 2 июня 2008 г. Доренко собирался возвратиться в эфир. Доренко собирался вести свой эфир со второго по пятое июня и с девятого по двенадцатое июня 2008 года. Об этом заявил главный редактор Эха в эфире.
30 августа 2008 года в своём блоге Сергей Доренко объявил, что окончательно уходит с «Эха Москвы». Причина ухода — Доренко предложили работу в качестве ведущего и главного редактора радиостанции «Русская служба новостей». С первого до пятого сентября Доренко провёл последние утренние передачи на своей прежней радиостанции. В настоящее время с 8:33 до 11:00 с понедельника по пятницу Сергей Доренко ведёт информационно-аналитическое шоу «Подъём!» на РСН.
По мнению Доренко, Википедия более достойна денежных взносов, чем КПРФ. В своём заявлении о выходе из КПРФ, Доренко заявил: