Шарлин Харрис родилась 25 ноября 1951 года в Тунике, штат Миссисипи. После окончания школы Шарлин поступила в колледж Родс (англ. ) в Мемфисе (штат Теннесси), который закончила в 1973 году со степенью бакалавра по специальности Английский язык и коммуникативные искусства (англ. English and Communication Arts).
В период с 1973 по 1977 годы Харрис переезжает с места на место, по городам штата, и работает в различных газетных изданиях: в Кливленде (англ. ) — оператором в фотолаборатории газеты «The Bolivar Commercial», в Кларксдэйле (англ. ) — наборщицей в «Clarksdale Press Register», в Гринвилле (англ. ) — наборщицей в «Delta Design Group». В 1977 году Харрис возвращается в Мемфисе, и устраивается наборщицей в «FedEx» (от англ. Federal Express Corporation), где работает до 1978 года.
Известно, что после окончания университета Харрис вышла замуж. О первом муже известно только, что он так же учился в Родс и был ветераном войны. В 1978 году Шарлин знакомится со своим вторым мужем Хэлом Шульцем (англ. Hal Schultz), который делает ей предложение уже на втором свидании. И 5 августа 1978 года Шарлин Харрис выходит за него замуж. У них родились трое детей — Патрик, Тимоти и Джулия. В настоящее время Харрис с семьей проживают в Магнолиа (округ Коламбиа штата Арканзас).
Свой первый роман, детектив «Sweet and Deadly», Шарлин Харрис написала написала в 1978 году (как вспоминает сама Харрис, после того, как ее муж Хэл подарил ей, в качестве свадебного подарка, электрическую пишущую машинку). Сюжет романа построен на том, что главная героиня, журналистка по профессии, пытается раскрыть тайну убийства своих родителей в маленьком южном городе. Книга была издана в 1981 году в издательстве «Houghton Mifflin». Там же, в 1984 году был издан второй роман Харрис — «A Secret Rage».
В 1990 году Шарлин начала свой первый детективный цикл «Аврора Тигарден» (англ. Aurora Teagarden), о библиотекарше из Джорджии, жизнь которой складывается не так, как она ожидала. Первый роман цикла, «Real Murders», был выдвинут на премию «Агаты». Последняя книга этого цикла, «Poppy Done to Death», была издана в 2003 году.
Следующий свой детективный цикл Харрис начала в 1996 году. Это так называемые «шекспировские» книги, действие которых происходит в вымышленном городе Арканзаса — Шекспир. Главная героиня Лили Бард (англ. Lily Bard), молодая уборщица, в прошлом — жертва изнасилования, пытается найти своё место в обществе.
В 2001 году Харрис начинает ещё один цикл — «Вампирские тайны» (англ. Southern Vampire Mysteries), о вампирах Юга и Сьюки Стэкхаус (англ. Sookie Stackhouse, возможны варианты перевода Соки или Суки Стэкхауз), официантке-телепатке из вымышленного города Бон-Темпс в Луизиане, которая влюбилась в вампира. Критики характеризуют этот цикл как юмористический готический вампирский детектив, действие которого происходит в современном мире, где вампиры обладают гражданскими правами. Помимо романов цикла, Сьюки Стэкхаус является героиней еще двух рассказов Харрис, опубликованных в антологиях «Powers of Detection» 2004 года и «Bite» 2005 года. На сентябрь 2011 года написано одиннадцать романов, двенадцатый планируется к выходу в США в мае 2012 года (всего, согласно подписанному контракту, Шарлин должна написать тринадцать романов).
Помимо романов в цикле, ставшим ретронимом для сериала «Настоящая кровь», были изданы ряд рассказов и повестей о Сьюки и вампирах. Часть из них (пять рассказов) вошла в изданный в 2009 году авторский сборник Шарлин Харрис «не так, чтобы мёртвые (англ. A Touch of Dead): «Фейрийская пыльца» (англ. Fairy dust) 2004 года, «Односложный ответ» (англ. One Word Answer) 2005 года, «Ночь Дракулы» (англ. Dracula Night) 2007 года, «Везение» (англ. Lucky) и «В подарочной упаковке» (англ. Gift Wrap) 2008 года. В этом же мире, описанном произведениями цикла, но уже без участия Сьюки, происходит действие повести «Night's Edge» (издана в 2004 году).
Продолжая готическую тематику, Шарлин Харрис является автором и составителем четырёх антологий (три совместно с писательницей Тони Келнер (англ. )) о вампирах (все произведения Харрис, вошедшие в эти антологии, принадлежат циклу о Сьюки Стэкхаус):
В 2005 году был издан роман «Grave Sight», который начал новый цикл Харрис о частном детективе Харпер Коннелли (англ. Harper Connelly). В 2010 году Харрис дала разрешение издательству «Dynamite Entertainment» на публикацию серии книг о Коннелли в виде комиксовой адаптации.
Права на экранизацию первого романа серии о Сьюки Стэкхаус были проданы каналу «HBO» (от англ. Home Box Office). Создателем сериала стал Алан Болл, 7 сентября 2008 года состоялся премьерный показ сериала «Настоящая кровь» (англ. True Blood). Планировалось сделать четыре сезона сериала. Показ четвёртого сезона начался в США 26 июня и закончился 11 сентября 2011 года. 11 августа 2011 года «HBO» объявило о создании пятого сезона, премьера которого запланирована на лето 2012 года.
2 апреля 2010 года IDV publishing, совместно с Аланом Боллом, объявили, что по мотивам книги и телесериала выйдут комиксы «True Blood».