Дебютировал в феврале 1993 года.
В августе 1997 года состоялся бой двух непобеждённых боксёров — Шейна Мосли и чемпионом по версии IBF Филипа Холидея. Мосли уверенно победил единогласным решением судей,начав свой сокрушительный путь в этой весовой категории.
В ноябре 1997 года Мосли в 11-м раунде нокаутировал Мануэля Гомеса.
В феврале 1998 года он в 8-м раунде нокаутировал Деметрио Кебаллоса.
В мае 1998 года Мосли в 8-м раунде нокаутировал Джон Джона Молину.
В июне 1998 он в 5-м раунде нокаутировал Вилфредо Руиса.
В сентябре 1998 года Мосли в 5-м раунде нокаутировал непобеждённого Эдуардо Бартоломео Моралеса.
В ноябре 1998 года он в 11-м раунде нокаутировал Джесси Джеймса Лейху.
В январе 1999 года Мосли в 7-м раунде нокаутировал Голдена Джонсона.
В апреле 1999 года он в 8-м раунде нокаутировал Джона Брауна. После этого боя Мосли поднялся в полусредний вес перескочив 2 легкий,оставшись непобежденным чемпион в легком весе.
25 сентября 1999 года нокаутировал в 10 раунде техничного полусредневеса Вилфредо Риверу.
01 января 2000 года нокаутировал в 3 раунде Вилли Вайса.
В июне 2000 года Шейн Мосли перепрыгнув через весовую категорию и встретился с чемпионом мира в полусреднем весе по версии WBC Оскаром Де Ла Хойей.По началу явного преимущества ни одному из боксеров добиться не удалось,Де Ла Хойя был в атаке постоянно нарываясь на очень разнообразные и скоростные контратаки Мосли.Однако во второй половине боя Шейн приспособился к стилю Оскара и стал выигрывать раунд за раундом,опять же изобретательно обороняясь и контратакуя.Запоминающийся 12 раунд прошел в обменах ударами,где явное преимущество было за Мосли .
В ноябре 2000 года он нокаутировал в 6-м раунде перспективного боксера Антонио Диаса.
В марте 2001 года Мосли в 6-м раунде нокаутировал непобеждённого австралийца,Шэннена Тейлора,отправив того несколько раз в нокдауны по ходу боя.
В июле 2001 года он в 3-м раунде победил крупного полусредневеса Адриана Стоуна отправив его в тяжелый нокаут.
В январе 2002 года Шейн Мосли вышел на ринг против непобеждённого Вернона Форреста. В Мэдисон сквер гарден арене сошлись в тот вечер два непобежденных чемпиона,занимавшие первые строчки рейтинга вне зависимости от весовой категории.Первый раунд Шейн начал агрессивно,помня о своем поражении Форресту еще в любителях,явно пытаясь перерубить оппонента.Перед самым гонгом боксеры столкнулись головами в результате чего Мосли получил небольшое рассечение.Впервые публика видела кровь на лице Шейна,однако судьба только позвонила в звонок,стоя на пороге.Второй раунд также начался активно.В перестрелке с дальней дистанции Форрест сумел нанести сокрушительный правый кросс в голову Мосли.Шейн потерял ориентировку,его начало шатать.Вернон тут же накинулся с градом ударов,прижав Мосли к канатам.Всадив мощнейший апперкот в этой бомбардировке в Мосли,Форрест казалось покончил с Шейном.Впервые в жизни Мосли оказался в тяжелом нокдауне.Поднявшись он все еще был тяжело потрясен и чудом сумел достоять до концовки раунда,побывав еще раз на полу.Так и не сумев полностью восстановиться Мосли продолжал вести бой,даже выигрывая периодически эпизоды и раунды,но все равно проиграл по очкам с большим отрывом.
В июле 2002 года состоялся матч-реванш между Мосли и Форрестом. Мосли выступал в этом бою как спойлер,не давая противнику вести бой, однако судей он убедить не смог. Единогласным решением победил Форрест,но с небольшим преимуществом.
В 2003 году Мосли поднялся в 1-ый средний вес.
В сентябре 2003 года состоялся 2-й бой Шейна Мосли и Оскара Де Ла Хойи. В равном поединке единогласным решением судей победил Мосли.
В марте 2004 года состоялся бой за звание абсолютного чемпиона мира в 1-м среднем весе между чемпионом по версиям WBC и WBA Шейном Мосли и чемпионом по версии IBF Рональдом "Уинки" Райтом. Удачно спрятавшись за блоком и джебом,более крупный Райт обыграл Мосли по очкам .
В ноябре 2004 года состоялся реванш между Мосли и Райтом. Райт вновь победил по очкам, но на этот раз - решением большинства судей. После этого боя Мосли вернулся в полусредний вес.
В феврале 2006 года Мосли встретился с Фернандо Варгасом. Бой был равным: Мосли доминировал в начале и в конце поединка, а Варгас в середине. В начале боя у Варгаса образовалась гематома над левым глазом, которая к концу боя разросласть так, что закрылся глаз. В середине 10-го раунда Мосли пробил правый хук в голову, а затем провёл ещё несколько кроссов. Рефери вмешался и прекратил бой. Варгас был недоволен этим решением.
В июле 2006 года состоялся 2-й бой между Шейном Мосли и Фернандо Варгасом. В конце 6-го раунда Мосли пробил сокрушительный и блестящий по технике исполнения левый хук в челюсть. Варгас упал и смог подняться только на счет 8. Мосли сразу же начал добивать противника. Он пробил несколько серий хуков в челюсть. Варгаса подкосило, но он устоял. Тем не менее он не отвечал на удары. Рефери прекратил бой. Варгас решение не оспаривал.
В феврале 2007 года Мосли уверенно переиграл по очкам техничного Луиса Коллацо.
В ноябре 2007 года Шейн Мосли встретился с Мигелем Анхелем Котто. В близком бою судьи объявили победителем Котто.
В сентябре 2008 года состоялся бой между Шейном Мосли и Рикардо Майоргой. Майорга имел инициативу в 1-й половине боя: его удары чаще доходили до цели. В середине 6-го раунда Мосли провёл несколько серий в открытую голову противника. Майорга выдержал все удары. Во 2-й половине боя Мосли стал превосходил противника. В конце 12-го раунда Мосли провёл несколько хуков в голову Майорги. Никарагунец попытался спастись в клинче, но неудачно. Мосли провёл левый хук в челюсть, а затем туда же левый свинг. Майорга упал на колени. Он поднялся на счёт 8. Американец тут же пробил точный левый хук в челюсть. Майорга рухнул на канвас. Рефери прекратил бой, не открывая счёт. В это же время прозвучал гонг. Майорга не пытался встать, пролежав на ринге около минуты.
24 января 2009 года Шейн Мосли вышел против суперзведы и чемпиона мексиканца Антонио Маргарито, будучи явным аутсайдером по мнению большинства экспертов и публики. Шейн сразу же пошел в атаку попеременно клинчуя соперника и нанося множество ударов. В течение всего боя Мосли разгромно выигрывал раунд за раундом, отправив Маргарито впервые в его карьере в нокдаун красивейшим левым хуком в 8 раунде. В 9 раунде Мосли развил успех предыдущего, отправив мексиканца в нокаут после нескольких мощных атак. Победа стала сенсацией года.
1 мая 2010 года Флойд Мейвезер встретился с Шейном Мосли. Бой начался с разведки, во втором раунде Шейну Мосли удалось дважды попасть в Мейвезера, который был на гране нокдауна. Начиная с 3-го раунда Мейвезер приспособившись к манере боя Шейна Мосли, сумел захватить инициативу и все остальные раунды прошли при полном преимуществе Мейвезера, и тот единогласным решением одержал уверенную победу, проведя большую часть боя в непривычном атакующем стиле. Мейвезер стал обладателем бриллиантового пояса WBC.
Сам бой во многом не оправдал надежды болельщиков. Вместо феерической схватки двух великолепных мастеров, зрители увидели довольно однообразное тактическое противостояние, которое больше напоминало дружеский спарринг, чем чемпионский бой. После двух раундов "пристрелки" Пакьяо полностью завладел инициативой в ринге, но в этот раз он действовал чрезвычайно осторожно, явно опасаясь пропустить контрудар. Мозли же работал джебом, изредка подключая правую руку, за весь бой ему не удалось провести ни одного по настояшему акцентированного удара, подобного тому, что потряс Мейвезера. В третьем раунде ситуация оживилась, после того как филиппинцу удалось послать противника в нокдаун. В четвертом Мозли снова оказался на полу, но в результате толчка. Зато аналогичный эпизод в 10-ом раунде, когда равновесие потерял уже сам Пакьяо во время своей же атаки, привел к тому, что рефери открыл счет, хотя никакого нокдауна там не было и в помине. Эта досадная ошибка Кенни Бейлисса привела к тому, что чемпион взвинтил темп в "чемпионских" раундах. Мозли откровенно уходил от боя, а Пакьяо не особенно стремился закончить поединок досрочно, ему вполне хватало и выигранных эпизодов. Все это привело к судейскому решению. Бригада арбитров, как и предполагалось, единогласно отдала победу филиппинцу.