В 19 лет Пенн переезжает в Нью-Йорк. Свою кинокарьеру начал со съёмок в телесериалах. Впервые снялся в кино в 1981 году в картине «Отбой» («Кадеты») (Taps), где вместе с ним играли Том Круз и Тимоти Хаттон. Получил известность после исполнения роли в комедии «Беспечные времена в колледже Риджмонт» (Fast Times at Ridgemont High, 1982). Ещё большую популярность он приобрёл, сыграв роли в фильмах «Плохие мальчишки» (Bad Boys, 1983) и «Агенты Сокол и Снеговик» (The Falcon and the Snowman, 1985), в последнем вновь сыграл вместе с Т. Хаттоном.
В 1985 году внимание СМИ привлекла его женитьба на поп-певице Мадонне. С нею он сыграл в «Шанхайском сюрпризе», который считается одним из его самых неудачных фильмов. В 1989 году их брак распался.
В 1991 году Пенн дебютировал как режиссёр, поставив по собственному сценарию фильм «Бегущий индеец». В 1995 году он сыграл в драме Тима Роббинса «Мертвец идёт» со Сьюзан Сарандон, за роль в которой получил номинацию на «Оскар». Другим фильмом, где он выступил как режиссёр стал «Постовой на перекрёстке» с Джеком Николсоном в главной роли.
В 1996 году Пенн женился на актрисе Робин Райт, с которой познакомился во время съёмок фильма «Состояние исступления» (1990). В 1997 году он играет в фильмах «Поворот» Оливера Стоуна и Дэвида Финчера «Игра».
В 1997 году Пенн получил премию как лучший актёр на Каннском кинофестивале за роль в фильме Ника Кассаветеса «Она прекрасна». С ним играли его жена, Робин Райт, и Джон Траволта. В 1999 году Пенн получил вторую номинацию на «Оскар» за роль в фильме Вуди Аллена «Сладкий и гадкий».
В 2003 году получил приз Венецианского кинофестиваля Кубок Вольпи за лучшую мужскую роль за роль в фильме «21 грамм».
В мае 2010 года был осуждён на 3 года условно за избиение журналиста (инцидент произошёл в октябре 2009 года).
18 октября 2002 года Пенн заплатил 56 000 долларов за публикацию открытого письма к Джорджу Бушу в газете The Washington Post. В письме, опубликованном на правах рекламы, Пенн подверг критике американскую политику в отношении Ирака. В декабре 2002 года Пенн посетил Ирак. В ходе трёхдневного визита он посетил госпиталь Багдада, где находятся дети — жертвы американских санкций против Ирака, встретился с вице-премьером Тариком Азизом и министром здравоохранения.
В июне 2005 года Пенн посетил Иран в качестве корреспондента газеты «Сан-Франциско кроникл» (San Francisco Chronicle), где встретился с иранскими деятелями культуры в Музее кинематографии Тегерана. Пенн подготовил репортаж о ходе президентских выборов и иранской ядерной программе, посетил мечеть и Тегеранский университет, встретился с сыном бывшего президента Ирана Али Акбара Хашеми Рафсанджани.
В сентябре 2005 года Пенн лично участвовал в оказании помощи жертвам урагана «Катрина» в Новом Орлеане.
В период с сентября по октябрь 2011 Шонн Пенн совершил тур по странам «арабской весны». В частности, он посетил Египет и Ливию, где заявил что восхищается смелостью восставших.