Широкую известность принесла ей работа на телевидении, в частности, роль хозяйки и директора детективного агентства Мэдди Хэйз в пародийном сериале «Детективное агентство «Лунный свет»», в котором она выступила рядом с Брюсом Уиллисом, а также комедийное телешоу «Сибилл».
Сибилл Шеперд родилась в Мемфисе, штат Теннесси, в семье Уильяма Дженнингса Шеперда и Пэтти Шоб. В 1966 году в возрасте шестнадцати лет она заняла призовое место в подростковом конкурсе красоты «Miss Teenage Memphis», а в восемнадцать — победила в нью-йоркском конкурсе «Модель года» (1968), что сразу сделало её звездой моды шестидесятых в США. В 1969 году закончила нью-йоркский Хантер колледж (англ. Hunter College), в 1970 году — колледж Нью Рошель в Нью-Йорке. С 1971 по 1973 год училась в Университете Нью-Йорка, позже закончила также Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе. Работать моделью продолжала также и во время своей учёбы в высшей школе: живя в Нью-Йорке, много снималась для рекламных телеклипов и журнальной рекламы.
Киноактрисой С. Шеперд стала по счастливой случайности. В 1970 году Питер Богданович, молодой ещё тогда режиссёр, набирал актёров для своего будущего фильма «Последний киносеанс». Проходя однажды мимо киоска с прессой, он обратил внимание на привлекательное девичье лицо на обложке гламурного журнала — и тут же решил, что эта девушка идеально ему подходит. «Последний киносеанс» оказался большой удачей режиссёра, имел успех и в прокате, и у критиков, завоевал множество престижных премий. За роль Джейси Фэрроу, популярной школьной красотки, разбивающей сердца, Сибилл Шеперд была номинирована на «Золотой глобус», в категории «Самый многообещающий дебютант». Довольно успешным было и следующее выступление молодой актрисы — в фильме режиссёра Элейн Мэй «Разбивающий сердца» (1972), где она появилась рядом с известным актёром Чарльзом Гродином.
Во время съемок «Последнего киносеанса» у Сибилл Шеперд завязался роман с Питером Богдановичем, который длился затем, то прерываясь, то возобновляясь, восемь лет. Актриса снималась у Богдановича и позже, однако в дальнейшем их пути разошлись, не в последнюю очередь из-за коммерческого провала его лент «Дейзи Миллер» (англ. Daisy Miller, 1974) и «Наконец-то любовь» (англ. At Long Last Love, 1975), в которых Шеперд была занята в главных ролях. Небольшая, но запоминающаяся роль была у С. Шеперд в нашумевшей кинокартине «Таксист» (англ. Taxi Driver режиссёра Мартина Скорсезе (1976). После серии менее удачных работ в нескольких фильмах (в том числе в «Леди исчезает», римейке хичкоковской картины 1938 года) в порыве разочарования актриса покидает шоу-бизнес и возвращается в Мемфис, в родительский дом, где и остается с 1978 по 1982 г.
Участие Сибилл Шеперд в популярном телесериале «Детективное агентство «Лунный свет»» (англ. «Moonlighting», 1984—1989) ознаменовало ее возврат к профессии, более того — стало для нее настоящим триумфом. У актрисы обнаружился незаурядный комедийный дар. За роль Мэдди Хейз, директора детективного агентства и по совместительству сыщика-любительницы, Сибилл Шеперд была дважды награждена «Золотым глобусом».
После завершения сериала С.Шеперд опять снимается у Богдановича — в фильме «Техасвилль» (англ. Texasville, 1990), где речь идет все о тех же героях «Последнего киносеанса», но уже 20 лет спустя. Позже она занята в главных ролях в лентах «Элис», «Брачные узы», в телефильме «Мемфис» (англ. Memphis, 1992), (в последнем она выступила также и как исполнительный продюсер и соавтор сценария, совместно с Л.Макмертри, автором романа и сценария «Последний киносеанс»). С 1995 года С.Шеперд ведет автопародийное телешоу «Сибилл».
Сибилл Шеперд снялась примерно в тридцати полнометражных художественных фильмах, а также в неменьшем числе телевизионных фильмов и сериалов. Ей удавались характеры обыкновенных молодых американок, не выходящих за рамки своего жизненного уклада и социального круга, воплощающих как замечательные, так и не очень, черты женской половины Америки. Её героини, как правило, обаятельны, разумны и практичны, но вместе с тем независимы и сильны характером.
Золотой глобус
Эмми
В своей книге Шеперд шутит по поводу того, что она ревновала своих партнеров по фильму «Moonlighting» Брюса Уиллиса и Кристину Барански из-за того, что они выиграли «Эмми», а она нет: «Зерно истины в чем — кому, спрашивается, не хотелось бы заполучить „Эмми“»?