Родилась 25 декабря 1949 года в штате Техас в семье с чешскими корнями. Веснушчатая девчушка пыталась достичь успеха в качестве певицы, выступая в кафе Нью-Йорка, озвучивая рекламные ролики и даже выпустив под псевдонимом Rainbo сингл про Джона Леннона.
Незадолго до поступления в актёрскую школу Ли Страсберга дебютировала в фильме Энди Уорхола «Мусор». Более значительной была роль секс-рабыни в фильме «Первичный разрез» (1972). На съёмках «Опустошенных земель» в 1973 году встретила режиссёра Джека Фриска, который стал спутником её жизни.
Успех пришёл к Сисси Спейсек в 1976 году, когда она сыграла заглавную роль в фильме «Кэрри» (реж. Брайан де Пальма), культовом фильме ужасов по роману Стивена Кинга. За эту роль она была впервые выдвинута на «Оскар», а также была удостоена специального упоминания на V Международном фестивале фантастического кино в Авориазе.
Сисси продолжала активно сниматься в течение 1970-х и 1980-х у таких крупных режиссёров, как Роберт Олтмен, Коста-Гаврас, Оливер Стоун, Дэвид Линч. В 1990-е гг. фильмы с её участием выходили гораздо реже, поскольку актриса посвятила себя воспитанию дочери, которая пошла по стопам матери и стала актрисой. В 2001 году Спейсек был присуждён «Золотой глобус» за роль в психологической драме «В спальне».