Самостоятельно училась в библиотеке отца-ювелира и с детства увлекалась математическими сочинениями, особенно известной историей математика Монтюкла, хотя родители препятствовали её занятиям как не подходящим для женщины.
Была в переписке с Даламбером, Лагранжем, Фурье и другими математиками. В большинстве случаев она при этом скрывалась под мужским именем, чаще всего «месье Ле Блан» (реальное лицо, ученик Лагранжа). С Лагранжем и Лежандром ей удалось встретиться лично, они заинтересовались талантливой ученицей, стали направлять и поощрять её обучение.
С 1804 года, находясь под сильным впечатлением от книги Гаусса «Арифметические исследования», вступила с ним в переписку под обычным псевдонимом. Обсуждались вопросы теории чисел. В 1806 году, в ходе прусской кампании, наполеоновская армия оккупировала Гёттинген. Софи написала взволнованное письмо своему знакомому, генералу Жозефу-Мари Пернети, умоляя позаботиться, чтобы Гаусса не постигла участь Архимеда. Генерал передал Гауссу, что у него есть покровительница, и вскоре секрет Софи был раскрыт. Гаусс был глубоко тронут:
Их переписка продолжалась ещё некоторое время.
В 1808 году Софи Жермен написала мемуар о колебаниях тонких пластинок («M?moire sur les vibrations des lames ?lastiques»), за который получила премию Академии наук.
1811: Софи участвует в конкурсе, объявленном Парижской Академией наук на тему из теории упругих колебаний (происхождение фигур Хладни). В жюри были Лежандр, Лаплас и Пуассон. Понадобилось пять лет исследований и консультативная помощь Лагранжа, прежде чем в 1816 году она завоевала «премию Первого класса» конкурса (приз было решено не присуждать никому).
Софи становится первой женщиной, получившей право участия в заседаниях Парижской Академии наук. Работы по теории упругости Софи продолжала и в дальнейшем.
Занималась также теорией чисел. Доказала так называемый «Первый случай» Великой теоремы Ферма для простых чисел Софи Жермен , то есть таких простых чисел , что тоже простое.
1830: по рекомендации Гаусса Гёттингенский университет присуждает Софи звание почётного доктора наук, но она уже не успела его получить.
Перед смертью она набросала вчерне философское эссе, которое не успела закончить. Оно было опубликовано посмертно под заголовком «Общие рассуждения о науках и литературе» («Consid?rations g?n?rales sur l'?tat des sciences et des lettres aux diff?rentes ?poques de leur culture»).
В Париже в 1807 году были опубликованы её «Философские труды».
Не была замужем и никогда не занимала оплачиваемых должностей. Жила на деньги, присылаемые отцом.
В честь Софи Жермен названы:
В фильме «Доказательство» упоминаются Жермен и «числа Жермен» в ответ на сомнения, что женщина может быть успешным математиком.