Стивен родился в ирландско-итальянской семье Дороти и Джона Бушеми, в которой было четверо детей: сам Стив и его братья — Йон, Кен и Майкл. Предки отца были родом из сицилийского города Менфи, сам он — ветеран Корейской войны — работал ассенизатором. Мать — ирландка, работала официанткой в сети Howard Johnson’s. Стив окончил школу «Уэлли — Стрим Сентрал» на Лонг-Айленде. В начале 1980-х служил пожарным в Нью-Йорке. В 1984 году уехал в Голливуд.
Стив Бушеми женат на актрисе и режиссёре Джо Андрес. В 1991 году у них родился сын Лусиан, который снимался вместе с отцом в фильме «Под сенью крон» и сериале «Клан Сопрано».
В нескольких режиссёрских работах Стива снялся его брат, тоже актёр, — Майкл Бушеми.
В кинематографическом мире имеет репутацию уважаемого актёра, несмотря на то что, как правило, играет второплановые или даже эпизодические роли. Известен острохарактерными ролями бандитов, киллеров и прочих отрицательных персонажей. Обладает индивидуальной, запоминающейся манерой актёрской игры, сочетая эксцентричность и эмоциональность.
Сыграл мистера Розового (одного из участников ограбления) в «Бешеных псах», мелких и болтливых жуликов — Минка в «Перекрёстке Миллера» и Карла Шовальтера в «Фарго», маньяка Гарланда Грина в «Воздушной тюрьме», недалёкого любителя боулинга Донни в «Большом Лебовском» и геолога Рокхаунда в «Армагеддоне». Наиболее известен работами с братьями Коэн и Квентином Тарантино. Дружит с Адамом Сендлером и снимается во всех картинах с его участием. Иногда в очень маленьких ролях.
Одну из своих самых крупных ролей Бушеми сыграл в фильме «Мир призраков», за который был номинирован на «Золотой глобус».
В 2004 году Бушеми появился в пятнадцати эпизодах телесериала «Клан Сопрано», где сыграл Тони Бландетто — кузена и друга детства главного героя. До этого он выступил в качестве режиссёра одной из серий третьего и четвёртого сезонов, а также сыграл стража райских ворот во сне Тони Сопрано.
С 2010 года играет главного героя в сериале телеканала HBO «Подпольная империя» — «Наки» Томпсона, политика, босса преступного мира и казначея города Атлантик-Сити. За эту роль Стив Бушеми награждён в январе 2011 года премией «Золотой глобус» в номинации «Лучший актёр драматического телесериала».