В 1984 году Леони окончила школу Putney High School в штате Вермонт. Она начала изучать антропологию и психологию в колледже Сары Лоренс, но прервала обучение, чтобы отправиться путешествовать. Теа жила в Токио, Италии и Сен-Круа.
После её возвращения в США в 1988 году Леони утвердили на роль в ремейке сериала «Ангелы Чарли». Отснятому материалу не суждено было попасть в эфир из-за забастовки в Голливуде, но Теа решила выбрать актёрство своей профессией и поселилась в Лос-Анджелесе.
Первое её появлением на экране состоялось в известном телесериале «Санта-Барбара», где она временно исполняла роль Лизы ДиНаполи. Леони стала настоящей звездой в 1995, после выхода на экраны фильма «Плохие парни», с участием Уилла Смита и Мартина Лоуренса. Коммерчески успешным стал и фильм «Столкновение с бездной» (1998), в котором она сыграла тележурналистку Дженни Лернер. После этой роли именем Леони был назван астероид № 8299.
Также Теа продолжала сниматься на телевидении. В 1992 году она получила роль в сериале телеканала FOX «Слепой полет», в 1995 — в комедии «Голая правда», где играла скандальную журналистку Нору Уайлд до закрытия сериала в 1998.
В 2000 году роль в фильме «Семьянин» c Николасом Кейджем была отмечена премией «Сатурн» в категории «Лучшая актриса». В 2001 году Теа появилась в очередном продолжении киносериала о динозаврах, фильме «Парк юрского периода 3», вместе с Уильямом Мейси и Сэмом Ниллом.
Среди её других известных работ «Голливудский финал» (2002) режиссёра Вуди Аллена и две комедии: «Испанский английский» (2004) с Адамом Сендлером и «Аферисты: Дик и Джейн развлекаются» (2005) с Джимом Керри.
В 2005 году ей досталась главная роль в режиссёрской работе её мужа, Дэвида Духовны, драме «Тайны прошлого», а в 2007 — в триллере «Убей меня» с Беном Кингсли.
С 2001 года Леони — посол доброй воли ЮНИСЕФ. Её бабушка по отцу 25 лет была президентом американского фонда ЮНИСЕФ.
Её первым мужем был телевизионный продюсер Нил Джозеф Тардио-младший. Свадьба состоялась 8 июня 1991 в Нью-Джерси. Пара развелась в 1995.
Вторым мужем Леони после девяти недель знакомства стал актёр Дэвид Духовны. Их первый ребёнок — дочь Мадлен Уэст — родилась 24 апреля 1999 на юге Калифорнии. 15 июня 2002 года в Лос-Анджелесе у них родился сын Кид Миллер. В интервью американскому телешоу «Tonight» Леони сказала что «10 лет брака и 10 лет работы в Голливуде приравниваются к 50 годам реальной жизни». В честь 10-летней годовщины, она, вместе с Духовны, поставила татуировку на безымянном пальце.