Смоллет родился в Шотландии в городе Dalquhurn, входящем теперь в округ Renton, West Dunbartonshire в настоящее время. Он был сыном судьи и землевладельца, получил образование хирурга в Университете Глазго. Но карьера в медицине уступала первое место литературным амбициям, и в 1739 году он отправился в Лондон, надеясь на удачу в драматургии. Потерпев неудачу, он получил должность морского хирурга на английском военном корабле Chichester и отправился на Ямайку, где провёл несколько лет. В 1742 он в качестве хирурга участвовал в кампании по захвату Картахены. По возвращении он стал практиковать на Даунинг Стрит и в 1747 году женился на богатой ямайской наследнице Anne Lascelles.
Его первой публикацией стала поэма о Каллоденской битве под названием «Слёзы Шотландии», но славу ему принесла книга «Приключения Родерика Рэндома». Она была создана Le Sage’s Gil Blas и напечатана в 1748 году. Смоллет написал трагедию-продолжение «Цареубийство», напечатанную, но ни разу не поставленную на сцене впоследствии. В 1750 Смоллет в итоге получил степень Доктора Медицины в городе Aberdeen и отправился путешествовать по Франции, где собирал материал для своего второго романа «Приключения Прегрина Пикла», который снова принес ему успех. Прожив некоторое время в Бате, он вернулся в Лондон и опубликовал «Приключения Фердинанда Каунта Фэтома» в 1753. К этому моменту он стал значимой фигурой в литературе, его сравнивали с такими, как David Garrick, Laurence Sterne, Oliver Goldsmith и Samuel Johnson, которого он с последующей известностью прозвал «Великим Ханом Литературы». В 1755 году был напечатан его перевод «Дон Кихота» Мигеля Сервантеса, который он редактировал в 1761. В 1756 он стал издателем «Критического Обзора».
С этих пор Смоллет занялся тем, что считал своей главной работой, «Полной Историей Англии», которая длилась с 1757 по 1765. В это время он написал ещё один роман, «Жизнь и приключения Сэра Ланцелота Гривза», 1760. Страдая от потери дочери, он уехал с женой, результатом этой поездки стали «Путешествия по Франции и Италии» (1766). Он также в 1769 написал «Историю и Приключения Атома», и эта книга открыла его взгляды на политику Британии во время Семилетней войны под видом древней японской сказки.
Также он посетил Шотландию, где почерпнул вдохновение для своего последнего романа, «Экспедиция Хамфри Клинкера» (1771), которая была опубликована в год его смерти. Некоторое время он страдал от кишечного заболевания, искал средства для лечения в Бате, но в конечном счёте отправился в Италию, где он похоронен в Ливорно.
В Шотландии, Dunbartonshire, около Renton Primary School в честь него поставлен памятник, на котором высечено краткое посвящение на латыни, написанное Dr. Johnson. В 2002 это место было украшено поясняющей именной дощечкой.
Согласно А. Юркину, «Посаженный в Бастилию молодой Крэбтри Кэдуоледер проявляет интерес к тюремным паукам. Данное место из романа „Приключения Перигрина Пикля“ (1751) корреспондируется с замыслом, сюжетом и системой образов известного рассказа Джорджа Р. Р. Мартина „Короли-пустынники“ (1979)».
У Смоллетта: «… завязал знакомство с прилежными пауками… Хотя я пользовался неограниченной властью над этим длинноногим народом и присуждал награды и наказания каждому по заслугам его, однако мне начало надоедать мое положение… я обратил свое негодование против моих ни в чем неповинных поданных…» (М.,1955, стр. 336).
У Джорджа Р. Р. Мартина:. «Пустынники не шевелились, даже когда Кресс разрубал их на части… Кресс успел разрубить штук двадцать, прежде чем понял всю тщету своих усилий. Мобили, на самом деле — ничто. Кроме того, их так много, что, даже работая день и ночь, вряд ли перебьешь всех» («Короли-пустынники»).
Интересно отметить, что рассказ «Короли-пустынники» был переработан в несколько эпизодов американского sci-fi телесериала «The Outer limits» (эпизод «Песчаные короли»).