В возрасте 18 лет записался добровольцем в американскую армию, но не принял участие в шедшей тогда Испано-американской войне. Впервые снялся в кино в 1909 году. До 1917 работал на голливудскую студию Selig Polyscope, где создал свой фирменный образ ковбоя. За этот период Микс принял участие более чем в ста фильмах. После закрытия Selig Polyscope он вместе со своей женой, актрисой Викторией Форди, подписал контракт с Fox Film Corporation, где проработал ещё несколько лет. В 1930-е Микс снялся в нескольких звуковых фильмах. В 1940 году погиб в автокатастрофе.
За свою менее чем тридцатилетнюю карьеру Том Микс успел сняться более чем в трёхстах фильмах. Он также числится режиссёром более чем ста картин и сценаристом восьмидесяти пяти. По крайней мере 250 из этих лент (по подсчётам IMDb) принадлежат к жанру вестерн. Фильмы с участием Микса были известны, в частности, трюками, которые актёр выполнял сам на своём коне Тони. Образ, созданный Миксом, был чрезвычайно известен в США. Актёра называли «королём ковбоев», он упоминается во многих позднейших произведениях массовой культуры, включая появление портрета актёра на обложке легендарного альбома Sgt. Pepper's Lonely Hearts Club Band группы The Beatles.
На Аллее славы Голливуда есть звезда, открытая в честь Микса. В Дьюи, штат Оклахома, существует музей, посвящённый актёру.