Несмотря на отсутствие большой поддержки со стороны крупных коммерческих СМИ, Уэйтс имеет множество поклонников и последователей, его работы повлияли на новые поколения музыкантов. Существует множество кавер-версий его песен (например, «Jersey Girl» в исполнении Брюса Спрингстина, «Downtown Train» в исполнении Рода Стюарта, «Yesterday is here» в исполнении Анатолия Крупнова, «Telephone call from Istambul» в иcполнении Гарика Сукачёва и множество кавер-версий в исполнении российской группы Billy's band) и трибьют-альбомов.
Некоторые альбомы Уэйтса стали в разных странах золотыми. Уэйтс неоднократно номинировался на крупные музыкальные награды (в том числе на Оскара за саундтрек), получил дважды премию Грэмми за альбомы.
Родился в городе Помона в Калифорнии. Его отец — шотландско-ирландского происхождения, мать — норвежского.
В 1971 году, в возрасте 21 года, начал музыкальную карьеру, переехав в Лос-Анджелес и подписав контракт с лейблом Asylum Records и менеджером Хербом Коэном (англ. ), который также был менеджером Фрэнка Заппы.
Первый альбом «Closing Time» (1973) получился меланхоличным, с уклоном в джаз. Несмотря на положительные отзывы, он не привлекал большого внимания, до тех пор пока группа The Eagles, бывшая тогда на одном лейбле с Уэйтсом, не записала кавер-версию песни «Ol' 55» на своем альбоме «On the Border» (1974).
В середине 1970-х состоялись первые концертные турне Уэйтса.
Как минимум после выхода альбома «Small Change» (1976) за Уэйтсом закрепилась репутация пьющего человека с тяжёлой жизнью, отчасти благодаря таким песням как «The Piano Has Been Drinking» («Пианино пьянствовало») и «Bad Liver and a Broken Heart» («Больная печень и разбитое сердце»). В схожем ключе, в сопровождении нео-джазовой музыки, звучат практически все работы Уэйтса 1970-х годов. В это время у него завязались романтические отношения с Рики Ли Джонс (англ. ), которая появилась на обложках альбомов «Foreign Affairs» и «Blue Valentine»
В конце 1970-х годов началось длительное сотрудничество Уэйтса (как создателя саундтреков) с режиссёром Фрэнсисом Фордом Копполой. Актёрским дебютом Уэйтса стал фильм «Райская аллея» (1978) с Сильвестром Сталлоне.
К концу 1970-х — началу 1980-х годов в музыке Тома Уэйтса стало больше элементов ритм-энд-блюза и рок-музыки, а также появились баллады.
В августе 1980 года, Уэйтс женился на Кэтлин Бреннан (англ. ), которая позже стала оказываться на его альбомах как соавтор песен. Уэйтс неоднократно отмечал её влияние на своё творчество.
В начале 1980-х он поменял лейбл с Asylum Records на Island Records, где выпустил альбом «Swordfishtrombones» (1983), ставший поворотным в музыкальном отношении. На «Swordfishtrombones», заметно отличавшимся от прочей продукции в области популярной музыки, присутствуют смелые эксперименты как с инструментами, так и с голосом, и стало гораздо меньше прежнего звучания струнных инструментов и пианино. В этом же духе звучат и следующие альбомы: «Rain Dogs» (1985) и «Franks Wild Years» (1987). Начиная с «Rain Dogs» в записи некоторых песен принимал участие Кит Ричардс, гитарист The Rolling Stones.
Уэйтс, ранее игравший на пианино или гитаре, начал уставать от этих инструментов: «Руки — они как собаки, идущие в те же места, в которых они уже были. Следует быть осторожным, когда игра перестаёт происходить в голове, и переходит в пальцы. Нужно отбить у пальцев их привычки, или музыкальные исследования будут закончены, и начнётся игра только стандартной приятной музыки. Я пытаюсь, преодолеть привычки, играя на незнакомых мне инструментах, таких как фагот или вотерфон (англ. waterphone).» .
С того момента подбор инструментов и оркестровки на альбомах Уэйтса стали довольно эклектичными. Уэйтс называл их «Junkyard Orchestra».
Том Уэйтс снялся в 1980-х годах во множестве мелких ролей в фильмах и в главной роли в фильме «Вне закона» Джима Джармуша (1986), в саундтреке к которому присутствуют несколько его песен. Помимо этого фильма, он неоднократно работал с Джармушем, например, как актёр в фильме «Кофе и сигареты» (эпизод «Где-то в Калифорнии» — вместе с Игги Попом) и как автор музыки к фильму «Ночь на Земле» (1991).
Уэйтс также был задействован в различных театральных постановках.
Том Уэйтс появился на альбоме «Sailing the Seas of Cheese» (1991) группы Primus (голос персонажа «Tommy the Cat»), что прибавило ему популярности среди любителей альтернативного рока, и положило начало сотрудничеству с этой группой и её лидером Лесом Клэйпулом.
В 1992 году вышел альбом «Bone Machine», на котором доминировали перкуссия и гитары. Альбом получил Грэмми в категории «Лучший альтернативный альбом».
Альбом «The Black Rider» (1993) был плодом сотрудничества Уэйтса с режиссёром Робертом Уилсоном и писателем Уильямом Берроузом.
За альбом «Mule Variations» (1999) Уэйтс получил ещё одну премию Грэмми. Это был его первый релиз на лейбле Anti Records. В чартах альбомов США «Mule Variations» оказался удачнее всех остальных альбомов Уэйтса, заняв 30-е место.
В 2002 году одновременно вышли два альбома: «Alice» и «Blood Money», в основе которых лежат совместные театральные работы Уэйтса и Роберта Уилсона.
Альбом «Real Gone» был выпущен в 2004 году. Звук стал чище, чем, к примеру, на «Bone Machine». Впервые на альбоме Уэйтса практически отсутствует пианино и впервые Уэйтс записал откровенно политические песни. О заключительной антивоенной песне альбома «The Day After Tomorrow» Уэйтс сказал, что она является чем-то вроде эллиптической песни протеста против вторжения в Ирак.
В ноябре 2006 года вышел тройной альбом «Orphans: Brawlers, Bawlers & Bastards» — бокс-сет из трёх дисков с 54 композициями, среди которых редкие, ранее непубликовавшиеся работы (outtakes) и новые песни.
В настоящее время (2006) Уэйтс проживает в округе Сонома в Калифорнии с женой Кэтлин Бреннан и их тремя детьми.
Том Уэйтс работает над новым мюзиклом, который он планирует представить в Париже в 2011 году. В проекте также заняты постоянный соавтор Уэйтса, театральный режиссер Роберт Уилсон, а также сценарист Мартин Макдонах, известный, в частности, по фильму «Залечь на дно в Брюгге».
23 августа 2011, спустя 7 лет с выхода полноценного студийного альбома «Real Gone», вышла новая песня Уэйтса под названием «Bad as Me».Одноимённый альбом готовится к выходу 25 октября.