Сын богатого манчестерского негоцианта, Томас рос слабым и болезненным ребёнком. После смерти отца семья перебралась в Бат, где мать Томаса определила его на учёбу в King Edward's School.
К 1800 году Де Квинси закончил школу и готовился поступать в Оксфордский университет, но вместо этого сбежал из дома. В 1802 году он оказался в Лондоне, без денег, практически голодал, но всё равно не собирался возвращаться домой. Он находился в депрессивном состоянии. Томас увлёкся поэзией, в частности лирикой Уильяма Вордсворта.
В 1803 году Томас Де Квинси поступил в Оксфордский университет и много работал. В этот же период он пристрастился к опиуму, постепенно увеличивая дозы и доводя их до 8000 капель в день.
В 1816 году Де Квинси женился. Его жена Маргарет родила ему восьмерых детей, пятеро из которых умерли в раннем возрасте, а три дочери пережили его. В 1837 году жена Де Квинси умерла.
В 1821 году Де Квинси издал отдельной книжкой свою «Исповедь», поразившую публику красотой слога и необычайной силой в описании грёз и галлюцинаций, порождаемых употреблением опиума. Впоследствии Де Квинси искал в опиуме облегчения от страданий. По словам самого Де Квинси, у него не было достаточной твердости, чтобы созерцать своё или чужое несчастье. Этим он объяснял необходимость прибегать к опиуму, чтобы забыться. Употребление опиума было причиной того, что все задуманные Де Квинси большие труды остались незавершёнными. Он не мог работать систематически.
Сфера его созерцаний была весьма обширна: ни один из существенных экономических, философских исторических и литературных вопросов, интересовавших его время, не был оставлен им без внимания. Его экономические трактаты высоко ценились экономистами. Маккулох считает их образцовыми по краткости, ясности и силе. Вопреки предсказаниям медиков, предвещавших Де Квинси преждевременную кончину, он умер на семьдесят пятом году жизни.
К творчеству Де Квинси обращались символисты (Ш.Бодлер, М. Швоб), сюрреалисты. Бретон включил его эссе «Об убийстве как разновидности изящных искусств» в свою «Антологию черного юмора» (1940). К фигуре и наследию Де Куинси с интересом относился Борхес: он постоянно обращался к «Исповеди» и эссе Де Куинси, в конце жизни составил из его эсссеистики томик, который включил в свою «Личную библиотеку». Вдохновленный текстами Квинси, американский журналист Фитцхью Ладлоу написал свой автобиографический роман «Гашишеед».