Один из самых известных уроженцев Трикалы — Василис Цицанис, греческий музыкант.
Расположенная в плодородной долине Фессалии, современная Трикала является гомеровской Триккой (или Трикки). Это родина трех аргонавтов, а также одно из вероятных мест рождения Асклепия. В городе сохранились руины древнего капища богу-врачу Асклепию; это древнейший «асклепиум» Греции — своего рода медицинский центр, в которых также отправлялся религиозный культ.
В городе также сохранились памятники эпохи эллинизма и римского периода, среди них мозаики, стоа и бани. Город с доминирующей византийской крепостью, возведенной на месте древнего акрополя, разделен на две части рекой Литеон. В «новом» городе наибольший интерес вызывают церковь Святого Димитрия Солунского и Собор Агии Анаргири.
В конце 10 века Трикала находилась под контролем Первого болгарского царства (920—922, 977—983, 996—997 гг) после завоевания Симеоном I и Самуилом, позже под находилась под властью Великой Валахии (1204—1215 гг), Эпирского (1215—1230 гг), Фессалийского деспотата (1230—1335 гг), Никейской империи (1241—1261 гг), Византийской империи (1261—1335 гг), Сербской империи (1348—1373 гг), снова Византийской империи (1335—1348, 1373—1394, 1403—1411 гг) и Османской империи (1394—1403 и 1411—1881 гг.)
Трикала получила своё современное название от турок и стала центром османской провинции Румелия на протяжении четырех веков в период 1411—1826 гг. Позднее входила в состав Битольского вилайета в период между 1826—1867 и 1873—1881 гг. Трикала также была центром Фессалоникийского вилайета в 1867—1873. К независимой Греции город был присоединен в 1881 после подписания Берлинского трактата. Однако в ходе греко-турецкой войны 1897 Трикала снова была захвачена османами 28 апреля и удерживалась в течение шести месяцев.
В период существования Пиндско-Мегленского княжества Национальное собрание государства было созвано в Трикале.