При помощи отца, Клейтон обучается игре на фортепиано и трубе. Попадает в местный джазовый бэнд и приобретает там первые серьёзные профессиональные навыки. В 1932 году Бак Клейтон собирает в Лос-Анджелесе свой оркестр, с которым в 1934-36 годах работает в Шанхае (Китай). В 1936 году возвращается в США, где продолжает возглавлять ансамбль и играет с различными бэндами. Затем, следует приглашение от Каунта Бэйси войти в состав его оркестра ( вместо трубача Хот Липс Пэйджа). В этом коллективе Бак Клейтон работает до призыва в армию в 1943 году. Участвует в легендарных сессиях записи с Лестером Янгом, Билли Холидей и другими ведущими джазменами того периода.
После службы в армии начинает активную деятельность как аранжировщик малых и больших составов. С 1945 года пишет аранжировки для оркестров Каунта Бэйси, Дюка Эллингтона, Бенни Гудмена и других бэнд-лидеров. В конце 40-х годов создает собственный секстет и гастролирует с ним по Европе в 1949 и 1950г. Сотрудничает с антрепризой Нормана Гранца Jazz At The Philharmonic. В 1951-1953 годах играет в квартете пианиста Джо Башкина, гастролирует с кларнетистом Меззом Меззроу, гитаристом Эдди Кондоном и легендарным Сиднеем Беше. В середине 50-х организует серию выдающихся записей для фирмы Columbia под общим названием Jam Session. В этих сессия принимали участие такие известные артисты джаза, как певец Джимми Рашинг, трубач и корнетист Руби Брафф и пианист Нэт Пирс.
В 1956 году выступает в комбо вместе с Коулменом Хокинсом и Джей Джей Джонсоном на джазовом фестивале в Ньюпорте. В 1957 году снова сотрудничает с Бенни Гудменом в Waldorf Astoria. Затем, следует ещё один европейский тур вместе с Меззом Меззроу. С 1959 года играет в бэнде ритм-гитариста Эдди Кондона, гастролирует с этим составом по Японии и Австралии.
В 60-е годы Бак Клейтон вместе с составом британского трубача Хэмфри Литтлтона (Humphrey Littleton's Band) активно концертирует по европейскому континенту, выступает на различных фестивалях джазовой музыки. Однако, к концу 60-х годов из-за проблем со здоровьем (болезнь губ), Клейтон вынужден был временно отойти от музыки.
В 70-х Бак Клейтон вновь активно участвует в джазовой жизни, но уже больше в других ипостасях: пишет аранжировки для Хэмфри Литтлтона и Бадди Тэйта. В 1977 году от Госдепа США выступает с серией концертов в Африке. В начале 80-х преподает джаз в Hunter College. В 1983 году Бак Клейтон возглавляет группу музыкантов оркестра Бэйси в европейском турне.
В последние годы (с 1987г.) возглавлял собственный биг-бэнд, который играл исключительно его сочинения и аранжировки.