Родился 10 июля 1723 года в купеческой семье в Чипсайде, Лондон.
Первоначальное образование получил в Чартерхаус-Скул в Лондоне. С 1738 года изучал в Пембрук-колледже Оксфордского университета юриспруденцию, логику и математику.
В 1741 году Блэкстон вступил в Middle Temple («Средний темпл» — один из четырёх «Судебных иннов» — английских школ подготовки барристеров), посвятив этому событию стихотворение «Прощание юриста со своей музой» (напечатаны в «Альманахе Додсли»). В 1744 году он избирается членом совета оксфордского Олл-Соулз-колледжа.
В 1746 году Уильям Блэкстон стал практикующим адвокатом, но затем вновь вернулся преподавать в университет.
В 1750 году он получил степень доктора права и в 1753 году начал читать в Оксфорде лекции, посвященные английскому законодательству, которые имели большой успех, так как до этого в английских университетах не предусматривались курсы обучения законам Англии. Английский учёный-юрист Винер даже завещал большую сумму денег в пользу основания кафедры английского общего права (англ. Common Law), возглавить которую в 1758 году был приглашен профессор Уильям Блэкстон.
В 1759 году Блэкстон вновь занялся адвокатской деятельностью, а также посвятил себя политике; в 1761 году он избран в палату общин от округа Хиндон (Уилтшир), а в 1763 году занимает пост королевского генерал-солиситора и одновременно избирается членом совета адвокатов в Миддл-Темпл.
Женившись, Блэкстон должен был оставить место в Олл-Соулз-колледже, он назначается ректором в Нью-Инн-холл до 1766 года, когда он оставил занимаемую им в Оксфорде кафедру.
В 1765 году он издаёт первый том прославивших его «Комментариев к английским законам», и в течение последующих четырёх лет выпускает продолжение в три тома.
В 1768 году сэр Уильям Блэкстон вернулся в парламент как депутат от Уэстбери. А в 1770 году Блэкстон, отклонив должность королевского генерал-солиситора, занимает пост судьи по общим апелляциям при королевском суде (англ. The Court of Common Pleas), который занимал до самой своей смерти 14 февраля 1780 года.
Одним из наиболее выдающихся сочинений Блэстона были «Комментарии к английским законам» (англ. ) в 4-х томах, впервые опубликованные в Оксфорде 1765-1769 годах (в 1780—1782 годах в Московском университете С. Е. Десницким был издан перевод на русский язык — «Истолкование Английских законов г. Блакстона»). Ещё при его жизни вышло 8 изданий этой книги.
В своей фундаментальной работе Блэкстон давал подробные комментарии правовых норм и прецедентов Англии. Влияние этой работы было очень велико, доктринальные толкования Блэкстона стали авторитетом для английских и американских юристов и по прежнему сохраняют своё значение для юристов стран англо-саксонской правовой семьи. В многочисленные издания «Комментариев к английским законам» после смерти автора часто вносились дополнительные примечания последующих юристов.
Из других сочинений Блэкстона также известны «Law tracts» в 2-х томах (Лондон, 1762) и «Analysis of the Laws of England» (Оксфорд, 1754; Лондон, 1880) — энциклопедия права Англии.
Некоторые из положений Блэкстона о религиозной терпимости вызвали оживлённую полемику, например, сочинение английского юриста и философа Бентама «Fragment of Government» (1776) было направлено против политических взглядов Блэкстона.