Происходил из влиятельной семьи филадельфийских банкиров.
В юности он занимался журналистикой и долго жил за границей, что позволило ему овладеть французским и немецким языками ещё до окончания Йельского университета в 1912 году.
В 1917 году президент США Вильсон назначил его заместителем государственного секретаря, и на мирной конференции в Париже Буллит входил в аппарат советников Вильсона.
В марте 1919 года он возглавил секретную международную миссию в Советскую Россию, где встречался с Лениным.
Два месяца спустя он ушёл из Государственного департамента в знак протеста против условий Версальского мирного договора.
В 1923 году Буллит развелся и в следующем году женился на Луизе Брайант — вдове Джона Рида, автора книги «Десять дней, которые потрясли мир». Их общая дочь родилась всего через 3 месяца после заключения брака. В 1930 году этот брак распался.
В 1933 году, после участия в успешной предвыборной кампании президента Франклина Рузвельта, Буллит был назначен специальным помощником государственного секретаря Корделла Халла.
В ноябре 1933 года советско-американские переговоры завершились официальным признанием СССР Соединенными Штатами, и 21 ноября 1933 года Буллит был назначен первым послом США в Советском Союзе. Вручение верительных грамот состоялось 13 декабря.
При участии Буллита в 1935 году было заключено первое торговое соглашение между США и СССР. При нём в качестве резиденции посла США в Москве был выбран Спасо-хаус. Проводившиеся там вечера стали легендарными — один такой незабываемый вечер описан в сцене бала у Сатаны в романе Михаила Булгакова «Мастер и Маргарита». Несмотря на теплые личные отношения Буллита со Сталиным и другими советскими руководителями, он информировал Вашингтон о самых мрачных качествах сталинского режима.
В 1936 году, 16 мая, Буллит был отозван в США президентом Рузвельтом и затем назначен послом во Франции, где проработал до нацистской оккупации в 1940 году. На должности посла в СССР в 1936 году его сменил Джозеф Дэвис.
В годы Второй мировой войны призывал «к оружию против СССР».